FDA新动作！MASH新药研发将进入“无创时代”？

当地时间2025年8月27日，FDA发布公告表示，其CDER新药办公室已接受一份意向书，旨在对通过振动控制瞬时弹性成像（Vibration-Controlled Transient Elastography，VCTE）测得的肝脏硬度作为非肝硬化性代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）成人患者（伴有中至重度肝纤维化/肝瘢痕）临床试验中“合理可能的替代终点”进行资格认定。

图片来源：FDA官网

FDA CDER肝病与营养科主任Frank Anania博士表示：“该提案是迈向MASH新药开发中采用无创检测的重要一步。这类无创检测可能取代肝脏组织学检查——长期以来这是评估肝损伤和修复的主要方式。然而，获取组织学样本需要进行肝活检，这是一种侵入性操作。”

如果这份意向书最终通过，则意味着，未来MASH新药的研发将不再需要重复肝活检，新药临床开发效率将大大提升，临床试验难度也将有一定程度的下降。

浅谈MASH新药

MASH是个大适应症，疾病药物市场规模达百亿级别。

MASH由代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）进展而来，正迅速成为全球健康领域的一个重大挑战。目前MASH的发病机制仍未有明确定论，不过研究表明肥胖和2型糖尿病与MASH发展密切相关。有数据指出，在肥胖率偏高的美国MAFLD患病率达到24%，其中约20%-30%的MAFLD患者被认为患有MASH。而随着肥胖率的上升，MAFLD和MASH的全球患病率或将继续上涨。

基于此，2024年3月，Resmetirom的问世被视为MASH领域的重大里程碑事件。Resmetirom是由Madrigal Pharmaceuticals开发的甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂。作为首个获得FDA批准用于治疗MASH的药物，Resmetirom在减少肝脏瘢痕组织形成和改善其他疾病标志性症状方面显示出显著效果。

这款药的3期MAESTRO-MASH研究结果显示：52周时不同剂量的Resmetirom组NAS评分（即MASH活动度，是脂肪变性、小叶炎症和气球样变积分的总和）下降超过2分的患者比例均超过安慰剂组，且出现至少一个阶段的纤维化改善的患者比例相比于安慰剂组也均有明显提高，并均没有出现NAS恶化的情况。此外关键次要终点低密度脂蛋白含量（LDL-C）相比于安慰剂组出现明显降低。

Resmetirom的上市打破了MASH患者长期无药可用的僵局。因此，2024年被业内认为是MASH元年。这一吉祥的称号似乎开启了MASH领域的好运气，时隔一年多，FDA批准了又一款MASH新药——司美格鲁肽。

司美格鲁肽是继Resmetirom后，全球第二款获FDA批准的MASH药物。2025年8月16日，慢病巨头诺和诺德宣布，其GLP-1产品司美格鲁肽已获FDA批准新适应症，用于MASH治疗。

司美格鲁肽的这项最新批准基于其3期ESSENCE研究第一部分数据 。结果显示，经过72周的治疗期，司美格鲁肽相较于安慰剂在MASH缓解且无肝纤维化恶化（62.9%VS34.3%）和肝纤维化至少一个级别的改善且无MASH恶化（36.8%VS22.4%）这两个方面都显示出了优势。

为什么FDA的这份公告值得关注？

无论是MAESTRO-MASH研究还是ESSENCE研究，入组患者都需要进行肝活检，以确定其是符合入组要求的MASH患者。而在治疗结束后的疗效评估阶段，同样需要通过二次肝活检来确认肝脏组织学的改善情况——即MASH缓解或纤维化改善。这种“治疗前后双活检”的模式长期以来是MASH新药临床试验的金标准。

然而，肝活检作为一种侵入性操作，存在诸多局限：不仅可能带来疼痛、出血、感染等风险，患者依从性较低，而且活检样本具有取样误差，结果可能受病理医生主观判断影响。此外，重复活检在实际操作中难度大、成本高，严重制约了临床试验的招募效率和规模，成为MASH新药研发进程中的主要瓶颈之一。

因此，FDA此次接受将VCTE测得的肝脏硬度值作为“合理可能的替代终点”的资格认定申请，具有里程碑意义。这意味着，如果未来该资格认定获得正式批准，监管机构将有可能接受仅通过无创手段监测肝脏硬度的变化，来支持MASH新药的加速批准。这将极大简化临床试验设计，减少对肝活检的依赖。

尽管目前VCTE尚不能完全替代组织学评估（例如无法精确评估气球样变或炎症程度），但其在评估肝纤维化程度方面已具备较高的准确性，尤其适用于中重度纤维化患者的监测。结合其他血清学标志物（如FIB-4、ELF、PRO-C3等）和影像学技术（如MRI-PDFF），未来有望构建一套“全无创”的MASH疗效评估体系。

另外，从过往行业专家演讲和文献描述来看，用非侵入性检测取代活检的大趋势已势不可挡。此次，司美格鲁肽的ESSENCE研究中也特别关注了多个重要的非侵入性检测MASH指标，包括基线时FIB-4、ELF、CAP、LSM、PRO-C3的水平。结果显示，在司美格鲁肽治疗后，患者的ELF、CAP、LSM和PRO-C3水平均较安慰剂组有显著改善。

小结

FDA的这一动向释放出明确信号：MASH新药研发正从“组织学时代”逐步迈向“无创时代”。这不仅将加速现有药物的开发进程，也为更多创新机制MASH药物提供了更高效的研发路径。

从新药开发企业角度来看，这意味着未来MASH临床试验的设计将更加灵活，开发周期有望缩短。而对于患者来讲，更多可靠的无创检测手段一方面可提升就诊体验，另一方面也意味着新药开发加速，或将有更多新药以供选择。

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参考资料：

1.FDA官网

2.各公司官网

3.https://zhuanlan.zhihu.com/p/1902809383622148649

4.https://news.qq.com/rain/a/20250623A0841E00

本篇文章来源于微信公众号: 药时代