打不过安慰剂？如何冲击千亿美元市场

这项双盲、安慰剂对照研究共纳入367名接受拇囊炎（拇外翻）手术的患者。试验测试了VX-993的三种口服剂量，并评估其在术后急性疼痛中的镇痛效果。

研究的主要终点指标为SPID48（0至48小时疼痛强度差值的时间加权总和），该指标综合反映疼痛缓解的程度与持续时间。SPID48值越高，表明48小时内累积的镇痛效果越好。

来源：Vertex官方披露

虽然猛一看， VX-993各剂量试验组的SPID48数值均略高于安慰剂组，但P值远大于医学研究中设定的0.05，这就有理由怀疑这个差异是因为运气，而非药物的真实效果。此外，三个剂量组的置信区间均包含0（即无差异）甚至负值（表示可能劣于安慰剂），进一步表明其疗效缺乏统计学支持。

值得注意的是，作为阳性对照的活性药物组（氢可酮/对乙酰氨基酚）表现出显著优于安慰剂的镇痛效果（SPID48差异为44.2，95% CI: 14.0–74.4，p=0.0043 < 0.05）。这一阳性结果具有重要意义，它验证了：

• 研究设计的科学性，具备检测有效镇痛作用的能力；

• 患者人群的代表性，对已知有效药物有预期反应；

• 疼痛评估方法的敏感性，能够准确捕捉疼痛变化；

• 安慰剂效应是在预期范围内的。

这些试验数据再次强有力地支持了结论：VX-993在三种剂量下，均未在术后48小时内显著缓解疼痛，其效果甚至可能略逊于安慰剂。这并非源于试验设计或执行缺陷，而是该药物本身疗效不足。 欣慰的是，VX-993的安全性数据与安慰剂相似，最常见的不良反应包括恶心、头晕、头痛和呕吐。

作为NaV1.8领域的领头羊，Vertex先后折戟VX-128，VX-961，VX-150等多个分子，或因剂量安全性问题，或因PK特征不符合开发要求。重磅止痛药Journavx成功地提高了NaV1.8抑制活性和选择性，但似乎在糖尿病周围神经痛（DPNP）和疼痛性腰骶神经根病（LSR）上的疗效依然比较有限。

在2期的临床中发现，Journavx Day1的平均Tmax为6h,但活性代谢产物血药浓度达峰时间(Tmax)间为12h。对于急性疼痛，如果可以进一步缩短达到Tmax 的时间，尤其是活性药物Tmax 的进一步缩短，可以显著提高药物起效时间。

这或许也是Vertex快速推进VX-993临床开发的原因，希望通过结构优化，在药效和药代动力学（PK）等方面实现进一步提升，以开发出安全性、有效性优于Journavx的新一代非阿片类镇痛疗法。

然而，“升级版”第三代的VX-993还是未能超越Journavx的出色疗效【3期临床数据显示，在接受拇囊炎切除手术的患者中，Journavx疗法的SPID48平均差异为29.3（95% CI：14.0，44.6；P=0.0002）】，甚至在关键研究中未能显示出优于安慰剂的效果，铩羽而归。

不过，Journavx近日也摊上事了。Vertex公司透露，美国FDA目前不愿批准其用于广泛治疗周围神经性疼痛。

今年1月底，Journavx已获FDA批准上市，成为近25年来首个获批的新型止痛药，也是自20世纪80年代以来首款非阿片类急性疼痛治疗药物。这一突破曾被寄予厚望，有望为美国止痛药市场带来颠覆性变革，助力缓解日益严峻的阿片类药物滥用危机。

然而，美中不足的是，该药目前仅被批准用于治疗中至重度急性疼痛，其适用范围仍较为有限，大量慢性疼痛等临床需求尚未覆盖。此次FDA拒绝扩展其适应症，尽管令人遗憾，但在当前FDA高层人事变动的背景下，对监管审批呈审慎态度也不意外。药时代近期在《多款药物惨遭FDA拒批！居然因为…》中报道过：细胞疗法Deramiocel和溶瘤病毒疗法RP1等多个项目均因人事变动收到了CRL。

VX-993的临床开发失败，叠加Journavx扩展适应症被拒，令资本市场对Vertex公司的前景产生复杂情绪。然而，业内人士普遍认为，此次风波的“余震”不会持续太久，对Journavx等Nav1.8钠通道抑制剂的整体市场潜力仍持乐观态度。无上瘾性的止痛药是美国急需的，而这恰恰是Journavx最大的卖点。

Journavx精准靶向Nav1.8钠通道，这一通道特异性表达于外周疼痛感知神经元中。这一机制优势意味着药物可有效阻断疼痛信号的传递，而不会干扰心脏或中枢神经系统功能。由于作用机制是阻断这条外周通路，因此不会像阿片类药物那样激活大脑奖赏系统、引发欣快感或成瘾风险，从根本上规避了滥用隐患。

这一特性在当前美国深陷“阿片危机”的背景下显得尤为可贵。自1999年以来，美国已有超过19万人死于奥施康定等阿片类止痛药物的滥用。根据美国缉毒局（DEA）数据，2023年全美因药物过量致死人数超过10.7万，其中近70%由芬太尼及其他阿片类物质引发。美国国会联合经济委员会2022年发布的报告指出，阿片类药物滥用已给美国经济造成近1.5万亿美元的损失，约占当年GDP的7%。

严峻的公共卫生危机催生了一个巨大的“蓝海”市场。据Mordor Intelligence数据显示，2021年全球疼痛管理市场规模达794亿美元，预计到2027年将攀升至1207亿美元，年复合增长率达7.39%。在GLP-1类减肥药热潮之后，镇痛药被视为下一个有望突破千亿级美元的医药“金矿”。 

若Vertex能凭借Journavx率先确立在无成瘾性止痛药领域的领导地位，其市场前景不可估量。但其它管线若想和Journavx打擂台，还是先打过安慰剂吧！

图片来源：即梦AI

 

 

 

本篇文章来源于微信公众号: 药时代