洪天配教授解读：玛仕度肽的成功密码

编者按

近年来，肥胖已成为威胁全球公共健康的重大挑战，在中国这一问题尤为严峻，患者多表现为中心性肥胖及合并代谢综合征。在此背景下，中国自主开发的首个胰高血糖素（GCG）/胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动剂玛仕度肽凭借GLORY-1研究的突破性成果，成功登顶《新英格兰医学杂志》（NEJM）^[1]。GLORY-1研究为何能获得国际权威期刊认可？其研究结果对我国肥胖和代谢性疾病管理有何意义？本刊特邀北京大学第三医院洪天配教授对此进行深入解析。

《国际糖尿病》

玛仕度肽是全球首个且唯一上市的GCG/GLP-1双受体激动剂。此前，GCGR靶点在这个领域尚无类似的成功案例，为何GLORY-1研究能首次验证其临床价值？这一突破为何能登上NEJM？

洪天配教授

玛仕度肽作为一种胃泌酸调节素（Oxyntomodulin，OXM）类似物，能够同时激活GCG受体（GCGR）和GLP-1受体（GLP-1R）^[2]，是全球首个且唯一上市的GCG/GLP-1双受体激动剂。其独特之处在于分子结构的优化设计，能够有效平衡GCGR和GLP-1R的激活比例^[2]。

GLP-1通过抑制摄食中枢、改变摄食偏好、延缓胃排空，以及促进β细胞葡萄糖依赖性胰岛素分泌，发挥降糖和减重作用^[3-5]；而GCGR主要分布在肝脏及脂肪组织，激活GCGR能够促进肝糖异生，调节血糖稳态，且其在抑制脂肪合成、促进脂肪氧化分解，特别是肝脏和外周脂肪燃烧方面具有显著优势，还能够直接作用于肝脏，提高肝细胞存活率，改善肝脏炎症和纤维化，发挥“燃脂护肝”的作用^[6-8]。因此，玛仕度肽不仅具有卓越的减重疗效，还显著降低肝脏脂肪，带来全面代谢获益^[1]。两个靶点的协同作用能够覆盖更广泛的代谢调节通路，为体重管理和代谢综合征的治疗提供了更多的可能性。

GLORY-1研究是玛仕度肽在体重管理领域的Ⅲ期临床试验，其成果刊登在《新英格兰医学杂志》，充分体现了该产品的独特性及临床价值^[1]。作为全球首个且唯一上市的GCG/GLP-1双受体激动剂，玛仕度肽不仅在减重方面表现优异，还在降低腰围、收缩压、血脂、肝脏脂肪含量和血尿酸等心血管代谢风险指标上显示出显著获益^[1]。相较于其他药物，GLORY-1研究从多维度评估了代谢获益，填补了GCG靶点在慢性代谢性疾病领域的应用空白，这种原创性和临床意义的突破正是《新英格兰医学杂志》所青睐的。

《国际糖尿病》

中国人群的肥胖特征和代谢需求与其他国家相比有何特殊性？GLORY-1研究为何选择中国人群作为研究对象？这一研究结果对我国肥胖领域有何意义？

洪天配教授

中国人群的肥胖特征与欧美人群存在显著差异^[9]。首先，中国肥胖人群呈现年轻化趋势，且整体体重指数（BMI）较欧美人群偏低。其次，中国人群在较低的BMI水平下即表现出较高的代谢异常发生率，如高血糖、高血压、血脂异常、脂肪肝和高尿酸血症等。数据表明，中国超重患者中70.7%至少合并1种代谢异常，而在肥胖患者中89.1%至少合并1种代谢异常^[10]，并且肥胖程度越高，合并多种代谢异常的风险也越高^[11]。因此，在中国人群中进行的临床试验更贴合中国人群肥胖特征，其研究结果对于中国超重/肥胖人群的体重及相关代谢性疾病管理具有重要意义。GLORY-1研究显示，玛仕度肽不仅显著减轻体重，还能有效减少内脏脂肪、缩小腰围、降低肝脏脂肪沉积、改善肝功能及降低血尿酸水平^[1]。这些结果表明，玛仕度肽在改善中国人群代谢综合征相关指标方面具有显著的综合获益。

鉴于中国目前是全球超重/肥胖和糖尿病患者人数最多的国家，GLORY-1研究为我国肥胖及相关代谢疾病的管理提供了强有力的循证证据。虽然该研究是在中国完成，但玛仕度肽作为一种新型治疗药物，不仅适用于中国人群，其研究成果对全球肥胖及相关代谢异常的管理也具有重要参考意义。

《国际糖尿病》

GLORY-1研究的纳入标准（BMI≥28 kg/m²或24≤BMI＜28 kg/m²伴至少一种体重相关的合并症）有何特殊考虑？这一标准如何体现对中国患者特征的精准匹配？

洪天配教授

GLORY-1研究的纳入标准（BMI≥28 kg/m²，或BMI 24≤BMI＜28 kg/m²并伴有至少一种体重相关的合并症）^[1]充分考虑了中国人群的肥胖及代谢特征。中国人群的肥胖程度较欧美人群偏低，这与多方面原因有关，如遗传因素及近几十年的饮食和生活方式变迁。流行病学数据显示，我国成年人群中超重（BMI 24.0~27.9 kg/m²）患病率为34.3%，肥胖（BMI≥28 kg/m²）患病率为16.4%，两者合计占比超过全部人群的一半以上^[12]。当BMI≥24 kg/m²时，代谢异常风险已显著增加；当BMI≥28 kg/m²时，近90%的患者至少合并一项代谢异常^[10]，如高血糖、高血压、血脂异常或高尿酸血症。

因此，GLORY-1研究采用的中国特异性超重/肥胖定义（超重：BMI 24.0~27.9 kg/m²；肥胖：BMI≥28 kg/m²）相较于欧美标准（超重：BMI 25.0~29.9 kg/m²；肥胖：BMI≥30 kg/m²）更适合中国人群^[13-15]。这一纳入标准不仅关注体重本身，还特别针对中国人群高发的代谢异常，体现了研究的精准性和针对性。《新英格兰医学杂志》的相关述评也指出，与欧美人群不同，中国人群更加年轻，BMI水平也更低，但却表现出较高的代谢异常发生率^[9]，显示出独特的病理生理背景。GLORY-1研究的纳入标准为探索中国肥胖人群的代谢管理提供了科学依据。

《国际糖尿病》

玛仕度肽作为首个中国自主开发的双靶点减重药物，其机制创新对中国肥胖领域的临床实践有何突破性意义？未来可能如何影响指南和临床用药？

洪天配教授

玛仕度肽作为全球首个且唯一上市的GCG/GLP-1双受体激动剂，其机制创新在于通过同时激活GLP-1R和GCGR，覆盖更广泛的代谢调控通路，显著改善体重及多种代谢异常^[2]。研究显示，即使在较低剂量下，其减重效果已与GLP-1R单靶点激动剂相当，同时在改善代谢异常方面表现出全面的获益^[1]。这种多靶点协同作用使其在复杂代谢异常的病理生理调控中具有显著优势。

作为全球首个且唯一上市的GCG/GLP-1双受体激动剂，玛仕度肽良好的疗效和安全性数据将推动其纳入中国肥胖和代谢性疾病管理指南，同时为国际指南的更新提供重要参考。尽管GLORY-1研究数据来自中国，但其成果对全球同类药物的研发具有启示意义。此外，玛仕度肽的成功将进一步促进对GCGR靶点的深入研究，为未来新型疗法的开发奠定基础。

我们相信玛仕度肽的上市，将为临床实践提供新的治疗选择，并希望未来有更多的研究者发起的临床试验来进一步探索其在肥胖及代谢综合征管理中的潜力。

结语

玛仕度肽是全球首个且唯一上市的GCG/GLP-1双受体激动剂，已获批用于成人患者的长期体重控制。此前临床研究表明：使用玛仕度肽体重降幅达21%，降低肝脏脂肪含量超 80%，腰围减少达11cm，颈围减少达3cm，兼顾改善血压、血脂、血尿酸和转氨酶水平等多重代谢指标。玛仕度肽还能有效降低糖化血红蛋白达2.15%，且耐受性良好。GLORY-1研究为中国超重或肥胖受试者的的临床治疗提供了高质量的循证医学证据，为我国肥胖及代谢性疾病管理指南提供重要参考。

参考文献

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