APSB|王明伟/尹万超/张岩团队揭示中药来源激动剂识别BRS3的分子机制

蛙皮素受体亚型-3（Bombesin receptor subtype-3, BRS3）是一种孤儿型G蛋白偶联受体（GPCR），在调控能量稳态、葡萄糖代谢和胰岛素分泌中发挥重要作用，是糖尿病和肥胖症的潜在治疗靶点^1-3。尽管近年来已有研究解析了BRS3与人工合成配体（如BA1和MK-5046）的复合物三维结构⁴，但天然产物及其衍生物激活该受体的分子机制尚不明了^5-7。

近日，由复旦大学基础医学院王明伟讲座教授、中科中山药物创新研究院尹万超研究员和上海交通大学药学院张岩副教授领衔的合作团队在Acta Pharmaceutica Sinica B（IF=14.6）在线发表题为“Divergent activation patterns of BRS3 revealed by two Chinese herb-derived agonists”的研究成果（图1），报道了未结合配体以及结合中药来源激动剂（DSO-5a或Oridonin）的BRS3–G_q复合物冷冻电镜结构（分辨率分别为2.9 Å、2.8 Å和2.9 Å；图2）。

图1. 论文首页标题

图2. 未结合配体（A）、结合DSO-5a（B）和结合Oridonin（C）的BRS3–G_q复合物结构

研究发现，DSO-5a在BRS3正构口袋中采用“Y”形构象，与第二至第七跨膜螺旋（Transmembrane helices 2–7, TMs 2–7）及第二胞外环（Extracellular loop 2, ECL2）形成广泛的极性和非极性相互作用（图3A），Oridonin则以非共价方式稳定地占位在正构结合口袋中（图3B），提示BRS3对不同配体差异化的识别机制。点突变和信号（钙流和IP1）检测实验发现了产生这种效应的关键受体残基。

图3. BRS3对DSO-5a（A）与Oridonin（B）的结合模式及关键相互作用

值得注意的是，未结合配体的BRS3结构呈现出一种预激活构象，与激动剂结合时的活化状态高度相似（图4），表明该受体具有内在的构象可塑性。配体结合后，受体TMs发生特定的构象重排，导致关键残基（如D144^3.49、R155^ICL2和S158^ICL2）的重新定位。研究显示，无论配体是否存在，BRS3的激活都遵循特定的构象变化规律：包括W284^6.48的位移，通过D^3.49R^3.50Y^3.51和N^7.49P^7.50xxY^7.53基序以及P^5.50–V^3.40–F^6.44三联体和疏水区域的协同作用⁴，实现与G_q蛋白的稳定结合。因此，BRS3的预激活状态可能是其组成性活性的结构基础。

图4. BRS3的激活机制

复旦大学基础医学院博士研究生李洁、中国科学院上海药物研究所博士研究生李昌耀、上海交通大学医学院附属瑞金医院周庆同副研究员和韩伟研究助理（博士后）为论文的共同第一作者；王明伟讲座教授、尹万超研究员和张岩副教授为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金委员会、国家重点研发计划、上海市科技重大专项和海南省科技重大专项的经费支持。

全文链接：

https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.06.025

参考文献

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