小核酸药物 “杀入” 千亿红海！

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不断“攻城略地”的小核酸药物现下又盯上了减肥药这个大市场。

据Sleuth Insights数据，目前共有20款小核酸药物管线布局减重适应症。其中，6款已进入I期及以上临床阶段，另有14款处于临床前研究阶段。

图片来源：Sleuth Insights

从企业布局来看，行业龙头Alnylam以4款在研产品领跑，Arrowhead Pharmaceuticals （以下简称“Arrowhead”）和十安生技各布局2款，其余12家企业分别有1款产品在研。

值得注意的是，虽然减肥药的蛋糕确实挺大，但随着入局者持续增加，行业竞争门槛正快速提升，吃到这块蛋糕的难度正不断升级。如今小核酸这位技术新秀粉墨登场，能否在GLP-1类药物占领主要阵地的情况下辟出一条“生”路来？问题的答案实在让人好奇。

小核酸有何硬本事？

纵观小核酸药物的发展历史，从概念提出到现在，时间不过四十余年。2016年以后，随着化学修饰技术的突破和GalNac递送系统的出现，该领域才渐入佳境，进入快速发展期，陆续有产品获批上市。聚焦至上表的RNAi疗法而言，该领域首个产品获批上市是在2018年，即Alnylam研发的Patisiran。

作为首个被FDA批准上市的siRNA药物，Patisiran获批用于遗传性淀粉样变性多发性神经病（hATTR）的治疗，对该病患者群体而言是个里程碑事件。因为，在 patisiran获批前，hATTR 淀粉样变性的治疗主要依赖 TTR 稳定剂（如氯苯唑酸）、肝移植和对症支持治疗。这些方法可延缓疾病进展，但无法完全阻止淀粉样沉积的形成。而patisiran通过降解TTR mRNA，从源头减少致病蛋白，让该病进入精准靶向治疗时代。这也凸显了小核酸药物的核心优势：高效、精准的基因沉默能力。

小核酸药物的独特优势源于其作用机制和分子特性。基于Watson-Crick碱基配对原则，小核酸药物可与靶标mRNA或基因序列精确结合，理论上可针对任何已知序列的基因（包括传统”不可成药”靶点）。而传统的小分子化药和抗体药物均是通过与靶点蛋白结合发挥治疗作用，但可成药的靶点蛋白数量有限。

同时，小核酸药物的作用对象为mRNA，以siRNA药物为例，当靶标mRNA被降解后，RNA诱导的沉默复合体可以循环工作，参与下一轮靶标mRNA的降解。因此，小核酸药物得以实现在细胞内较长时间的作用。此外，随着核酸药物的化学修饰技术不断革新，包括磷酸骨架修饰、糖基修饰和碱基修饰等，可提高核酸药物的稳定性和半衰期，使药物作用更长效，大大提高患者治疗的依从性。

基于以上种种优势，小核酸药物成为继小分子、抗体药物后的第三代疗法，被寄予厚望。目前上市的核酸药物已近二十款，适应症常见罕见病和慢性病（高血压、高血脂等）。而随着递送技术和化学修饰的进步，其应用范围正从罕见病扩展至个更多常见病领域。目前已有企业尝试将药物靶向肌肉（Avidity）。

减重的蛋糕，小核酸药物能分多少？

至于小核酸药物在减重领域的尝试，最红的当属Arrowhead。

2025年6月2日，Arrowhead发布公告，宣布其将启动ARO-ALK7治疗肥胖症的I/IIa 期研究。据Arrowhead信息，ARO-ALK7是首款进入临床研究、靶向脂肪组织表达基因的RNAi在研疗法。临床前研究表明，ARO-ALK7能沉默脂肪组织中Activin受体样激酶7（ALK7）的表达，从而在保持瘦肌肉的同时降低体重和脂肪质量。

这正踩中了当下减重药布局中的前沿方向。平安证券最新发布的研究报告中提到：GLP-1RA在减脂方面表现出色，但肌肉流失的问题亟待解决。未来，减脂增肌药物有望成为GLP-1药物的“黄金搭档”，不仅能够巩固GLP-1药物的市场地位和生命周期，还能通过组合药物带来新的市场增长点。

减脂增肌药物的潜力已被发掘。在近日于美国芝加哥圆满落幕的第85届美国糖尿病协会（ADA）科学年会上，礼来公布了其在研的ActRII抗体Bimagrumab的IIb期BELIEVE研究结果。结果显示，经72周治疗后，Bimagrumab+司美格鲁肽联合治疗组减重22.1%，显著高于Bimagrumab（30mg/kg）单药治疗组（10.8%）和司美格鲁肽（2.4mg）单药治疗组（15.7%）。除礼来外，国内企业方面，来凯医药也在本届ADA上公布了其在研减重药LAE102（ActRIIA单抗）的I期剂量递增研究结果，初步展示出开发潜力。

在上表提到的6项已进入临床阶段的小核酸减重药中，Basecure therapeutics与Arrowhead不谋而合，具有同样立项思路。其代理CEO Jing Yang在去年9月也曾向Biotechtv表示，该公司的肥胖治疗策略也致力于通过靶向脂肪细胞，避免GLP-1类药物常见的肌肉流失问题。

在平安证券的报告中同样指出，除减脂增肌方向外，超长效制剂以及口服制剂有望成为新的增长点，值得重点关注。而上文提到，长效正是小核酸药物的优势之一。

另外，基于近日ADA年会披露的信息，减重产品在临床数据上已经卷出新高度。一件值得分享的事是，安进的月制剂减重药AMG 133虽在II期临床试验中表现出还不错的减重效果（52周减重16.3%-19.9%），但由于未达到市场预期，且胃肠道副作用较大，股价不涨反跌。市场的反馈进一步反应了我们在开篇提到的减肥药门槛提高的问题。

不知这近二十家勇闯减重药赛道的小核酸玩家，谁又能一路笑到产品获批上市？

参考资料：

1.药时代往期文章

2.https://www.clin-nov.com.cn/xwzx/html/771.html

3.https://www.biotechtv.com/post/basecure-therapeutics-september-23-2024

4.药企官网

本篇文章来源于微信公众号: 药时代