GCG“燃脂”独特机制直击肥胖核心：脂肪过剩

说起胰高血糖素（glucagon，GCG）相信你一定感觉并不陌生，但作为代谢稳态的重要调节剂、“分解代谢”的代表性激素之一，可以“燃脂”的GCG，你真的了解吗？

为什么说GCG是一个“分解代谢”的代表性激素？

GCG在三大营养物质代谢中起到怎样的作用？

GCG调节代谢的作用和体重管理有着怎样千丝万缕的联系？

GCG/GLP-1双受体激动剂作为减重药物，有什么依赖于GCG“燃脂”的独特获益？

胰高血糖素（GCG）作为一种经典的激素，其发现至今已有100年的历史，GCG协同胰高糖素样肽-1（GLP-1）开发的双靶点、多靶点激动剂已成为针对糖尿病、肥胖等代谢疾病药物的重磅产品。究其原因，GCG受体激动后增加脂肪代谢、能量消耗，可以有利的在GLP-1受体激动抑制食欲的基础上，进一步增加减重效果，无疑是药物研发成功的一大助力。我们就此采访了同济大学医学院肥胖症研究所所长曲伸教授，请他为我们解读GCG“燃脂”作用与GCG/GLP-1双受体激动剂用于体重管理的独特获益。

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为什么说GCG是一个“分解代谢”的代表性激素？

DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授：

曲伸教授：

GCG，内分泌医生是非常熟悉的，它已经被发现了100多年。在教科书上，这是一个升高血糖的激素，在一些低血糖抢救的情况下，还可以作为一个升血糖的抢救药物来用。

但说到GCG的作用，特别是对于代谢稳态的调节，其实是很复杂的事情。

胰高血糖素由胰腺中的胰岛α细胞分泌，在体内主要与胰岛素共同作用，起到稳定血糖的作用。胰高血糖素是促进分解代谢的激素，具有促进糖原分解和糖异生的作用，将体内非糖类物质比如脂肪、蛋白质等转化为葡萄糖，使血糖升高，以保证人体重要脏器对葡萄糖的需求。有研究证实，在长期禁食状态下，胰高血糖素通过调控糖异生基因表达的转录因子CREB、CRTC2等调控肝脏的糖生成^[1]。简单来讲，这就是为什么，在“减肥”时，无论是节食、运动，可能出现一过性的低血糖，感觉头晕、出汗，但很快就会过去，自我缓解，基本上很少发生低血糖昏迷等危险的情况，这就是人体自然分泌GCG来维持代谢稳态，也是人体自调节能力很强的有力证明。

GCG在三大营养物质代谢中起到怎样的作用？GCG调节代谢的作用和体重管理有着怎样千丝万缕的联系？

DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授：

曲伸教授：

我们都知道肥胖和营养的摄入有关，尤其是和三大营养物有着密切的关系。无论是糖类、脂肪还是蛋白质，摄入过多都会引起体重的增加。但糖代谢是体内最重要的能量相关物质，脂肪和蛋白也会影响体内肌肉等各个组织的代谢，三大营养物质之间有着紧密的联系和很强的关系。三大营养物质各有其功能，在氧化供能上以糖类和脂肪为主，其中，糖类代谢最关键也是最早动员的，脂肪和蛋白质代谢取决于糖代谢的能力和程度。简而言之，三大营养物质为机体提供能量是具有一定顺序的：当糖类摄入足够时，先消耗糖类为机体提供能量，支持生命体征，只有当糖类不足时，机体才会消耗脂肪、蛋白；反而言之，糖类摄入的足够多，脂肪消耗就会减少，多余用不掉的糖类也会转化为脂肪储存在体内。

肥胖症其实是一个病因非常复杂的多系统疾病，核心就是脂肪过剩。如何动员和消耗这些多余的脂肪，就是体重管理和减重治疗的核心。GCG作为“分解代谢”激素，其对于糖类的作用为人所公知，但其具有独特的“燃脂”作用，大家却并不熟悉。而正是有赖于GCG的“燃脂”作用，使GCG/GLP-1双受体激动剂相比单激动剂，可以达到更好的减重效果。

GCG/GLP-1双受体激动剂作为减重药物，有什么依赖于GCG“燃脂”的独特获益？

DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授：

曲伸教授：

肥胖症治疗的两个主要环节是减少热量摄取及增加热量消耗，GCG/GLP-1双受体激动剂中，GLP-1受体激动剂主要作用在于抑制食欲、延缓胃排空、减少能量摄入^[2]，而GCG受体激动剂正好可以取长补短，增加能量消耗，这样开源节流，起到1+1>2的协同作用，对减重来说非常有益。

特别是GCG对于机体脂肪代谢具有重要调节作用：一方面抑制脂肪合成，一方面促进脂肪分解：

有研究表明，GCG可以抑制脂肪酸和甘油三酯合成，降低循环中胆固醇水平，促进白色脂肪棕色化，棕色脂肪分解产热供能，促进脂肪β-氧化供能。其中涉及多种通路和机制假说，包括但不限于：GCG介导PKA和AMPK信号，导致乙酰辅酶a羧化酶-1和2（ACC1和ACC2）的磷酸化并抑制其活性，抑制ACC1可降低丙二酰辅酶a水平，进而抑制脂肪酸合成，促进脂肪酸进入线粒体，促进脂肪β-氧化功能；GCG抑制二甘油酯酰基转移酶DGAT和HMG-CoA还原酶，抑制甘油三酯合成并降低循环中的胆固醇水平^[1]。（见图1-2）所以可以看到激活GCGR既可以降低甘油三酯又可以降低胆固醇，这是它一个独特的调节作用。

GCG

图1 GCG的脂代谢调节作用-抑制脂肪合成^[1]

GCG“燃脂”独特机制直击肥胖核心：脂肪过剩

图2 GCG的脂代谢调节作用-促进脂肪分解^[1]

为什么GCG作为减重药物研发的靶点，被人们评价为重要突破?

DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授：

曲伸教授：

这个问题我觉得可以从两个角度来说，都是重要的突破。

首先，对于GCG本身而言，2023年是“GCG百年”的重要历史节点^[3]，自从1923年GCG 被科学家发现，到如今靶向胰高血糖素受体的双重或三重激动剂在药物研发上获得了突破。在这百年之中，GCG作为药物的研发并不是一帆风顺的，甚至可以说是几经波折。近期，靶向胰高血糖素受体的双重或三重激动剂，柳暗花明又一村，才让这个经典的激素再次走入大家的视野中，引发了学界又一轮广泛的研究热情和关注。

另外，就是靶向胰高血糖素受体的双重或三重激动剂，突破了GLP-1大类药物本身。GLP-1大类药物的研发，就是在从日制剂到周制剂，从单靶点到多靶点，不断的进展，减重效果越来越好。就目前研发的进展来看，之前我看过一组调研数据，据不完全统计，目前全球有关GCGR靶点的药物共有100余种，但大多数都处于临床前期或无进展，而进入临床阶段的，合成多肽类药物仅有8种，其中有2种进入临床III期，只有玛仕度肽这1种GCG/GLP-1双受体激动剂已经完成临床试验并申请上市。

为什么说GCG/GLP-1单分子双受体激动剂玛仕度肽“源于天然”?

DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授：

曲伸教授：

玛仕度肽是全球研发推进最快的GCG/GLP-1单分子双受体激动剂，减重效果非常好，其有望今年在华上市，获批减重和降糖双重适应症。之所以说“源于天然”是因为玛仕度肽的分子结构，源于天然胃泌酸调节素（Oxyntomodulin，OXM）改造而成，可选择性结合并同时激活GCG受体和GLP-1受体（天然GCG和GLP-1靶点），协同作用发挥调节血糖稳态，保护胰岛β细胞功能，促进能量消耗和脂肪分解等重要作用。而经过结构修饰的玛仕度肽，其半衰期为10天，可以满足每周一次的给药方式。

玛仕度肽的减重临床数据如何?

DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授：

曲伸教授：

我们一直期待有好的减重药物上市，此前在ADA和EASD我都曾关注到玛仕度肽的临床研究结果，减重适应症的III期临床研究GLORY-1研究数据，治疗48周时，玛仕度肽4mg、6mg治疗组受试者体重较基线平均减少12.05%、14.84%，安慰剂组减少0.47%^[4]。另外还有一项欧美人群、16mg的研究数据，公布在今年EASD大会上，是一项随机、安慰剂对照、双盲、多次给药、20周I期研究。受试者在两个平行队列中接受治疗，以评估两个16周剂量递增方案在起始剂量和剂量递增步骤方面的差异，两个队列平均下来，应用16mg玛仕度肽20周减重高达21%^[5]，疗效非常惊人而且安全性良好。

结语

玛仕度肽展现出卓越的减重疗效，是全球首个申报上市的GCG/GLP-1双受体激动剂，预期将于今年获批减重和降糖两个适应症，基于众多优异的临床研究数据，备受各界瞩目的玛仕度肽，承载更多期待，期待其未来为减重治疗领域带来强有力的新选择，为更多患者带来新的健康希望。

专家简介

GCG“燃脂”独特机制直击肥胖核心：脂肪过剩

曲伸

同济大学附属第十人民医院

博士生导师，主任医师
上海市领军人才，上海市医学领军人才，浦江人才
上海市甲状腺疾病研究中心主任
同济大学医学院肥胖症研究所所长
同济大学甲状腺疾病研究所所长
同济大学附属第十人民医院内分泌科主任（2009-2023）
上海十院肥胖症与代谢管理中心主任（2024- ）
曜影国际医疗（SinoUnited Health)内分泌代谢甲状腺中心主任（2023- ）
中华医学会内分泌学会常委，肝病与代谢学组组长
中华医学会糖尿病预防控制委员会常委
上海市医师协会内分泌与代谢医师协会副会长
《中华内分泌代谢杂志》《国际内分泌代谢杂志》编委
承担各类基金 30 余项（国自然 5项） ,发表SCI 文章 200 余篇，主编《肥胖症》等专著10余部。第一完成人获教育部自然科学二等奖，中华医学三等奖等5项。牵头编写了《基于临床的肥胖多学科诊疗共识 2022》《肥胖的长期管理与药物治疗指南 2024》
主要专业方向为肥胖与甲状腺疾病

参考文献：

[1]Sarina Kajani,et al. Physiol Rev.2024 Jul 1;104(3):1021-1060.

[2]Friedrichsen et al. Diabetes Obes Metab 2021;23:754–62.

[3]Wouter WH, etc. Endocr Relat Cancer. 2023 Jul 28;30(9):e230046.

[4]JI L, et al. 1856-LB: Efficacy and Safety of Mazdutide in Chinese Participants with Overweight or Obesity (GLORY-1)[J]. Diabetes, 2024, 73(Supplement_1).

[5]Lai ST, et al. GLP-1 and Glucagon Receptor Agonist Mazdutide Improves Markers of Metabolic Function in Adults with Overweight or Obesity.

“此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场”