2期临床失败、暴跌60%，AVV基因疗法如何走出Blue时刻？

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面对这一危机，Rocket主动暂停了试验给药。正与FDA、独立数据监测委员会以及研究调查人员紧密合作，在确保所有已入组患者安全的前提下，“尽可能迅速地”推进试验重启工作。

C3、AVV谁之过？

目前，Rocket将“罪魁祸首”归为近期在预处理方案中引入的一种新型免疫抑制剂C3。据悉，这种药物是专门用于Danon病（一种溶酶体糖原贮积病）项目，目的是为了预防血栓性微血管病（TMA）、抑制补体系统的激活，为基因治疗的导入做准备。此前使用原预处理方案的患者曾出现补体激活和TMA，但后续状况稳定且可能显示疗效。然而，此次接受C3抑制剂的一位患者虽未出现TMA，但在治疗过程中因毛细血管渗漏综合征相关并发症导致急性感染后不幸离世。

此外，也有业内人士指出， RP-A501试验采用的重组腺相关病毒（AAV9）载体剂量高达6.7×10¹³ GC/kg，这一剂量水平此前已被证实可能引发全身毒性。结合未经充分验证的新型免疫抑制剂方案，这可能进一步增加了治疗风险。

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RP-A501是首个针对Danon病的基因疗法，通过AAV9载体递送功能性LAMP2B基因，旨在恢复患者的心脏功能。2024年11月，Rocket公司在《新英格兰医学杂志》上发布了RP-A501的一期研究结果，数据表明该疗法对心脏功能有积极改善作用，并显示出整体良好的临床安全性。值得注意的是，目前Danon病唯一有效的治疗方法是心脏移植，但这种方法受限于供体稀缺及术后可能出现的并发症等问题。若RP-A501成功开发，它有可能成为首个针对Danon病的、单次给药、一次性治愈的基因疗法。

然而，这次患者死亡事件不仅给Danon患者的治愈希望与Rocket公司的研发进程蒙上阴影，更引发了业界对基因治疗领域安全性及投资前景的广泛讨论。

基因疗法的Blue时刻

今年，各家MNC和biotech接连传来基因疗法或临床失败、或管线被弃的消息，Blue（沮丧）的情绪弥漫在空中。

今年2月是基因疗法的Blue时刻，祸不单行。基因疗法先驱蓝鸟生物（Bluebird Bio）被全球投资公司凯雷（Carlyle）和SK Capital以“白菜价”收购，估值仅为2900万美元。Bluebird 真Blue（沮丧）了。要知道，蓝鸟生物的巅峰时期市值逼近300亿美元大关。同月，辉瑞宣布停止其B型血友病基因疗法Beqvez的开发和商业化，主要原因是获批近1年，未有患者接受商业化治疗。面对350 万美元的高价，这个结局也不令人意外。至此，辉瑞曾经丰富的基因治疗管线库全部清空；此外。罕见病巨头Vertex终止了与单碱基基因编辑公司Verve的一项总额高达4.66亿美元的合作。并于5月宣布将停止对腺相关病毒（AAV）的研究。

最令人唏嘘的是今年3月18日，全球首个治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的AAV基因疗法Elevidys出现了首例与治疗相关的死亡病例。经Sarepta调查发现，该患者在死亡前感染了巨细胞病毒（CMV）。CMV感染可能引发肝炎，或与基因治疗产生协同毒性效应，导致急性肝损伤迅速恶化为肝衰竭。

试验失败的不仅是Sarepta。2025年5月，强生宣布其4.15亿美元购买的基因疗法bota-vec，在用于XLRP（X连锁视网膜色素变性）的III期临床试验中未能达到改善视觉导航能力的主要终点，宣告失败。值得一提的是，早在2021年，百健（Biogen）的一款同适应症基因疗法cotoretigene toliparvovec因Ⅲ期试验失败而被终止。

Blue的风也吹到了罗氏。今年3月，罗氏对旗下基因治疗部门Spark Therapeutics进行了“根本性重组”， 裁撤了超过一半的员工（共337名），还计提了高达24亿美元的商誉减值损失。

如今，Rockets的患者死亡事件再次为基因疗法热潮敲响警钟，病毒载体技术的突破性潜力与安全性风险并存。

成也AVV、败也AVV

工艺优化急不可待

自20世纪60年代被发现以来，腺相关病毒（AAV）凭借其低致病性、可实现长期基因表达以及良好的组织靶向性等优势，逐渐成为基因治疗领域最主流的载体工具。2012年，全球首个AAV基因疗法Glybera在欧盟获批上市，标志着这一技术正式从实验室走向临床应用。截至2025年，全球已有9款AAV疗法获批，覆盖罕见遗传病、血液系统疾病及眼科疾病等多个治疗领域，展现出其广泛的临床潜力。

然而，随着临床试验规模的扩大，AAV技术的一些固有局限也日益显现。例如，其最大载荷仅为约4.7 kb，限制了对较大基因的递送能力；免疫原性问题导致部分患者因存在预存抗体而无法接受治疗；此外，病毒载体的生产成本高昂，也成为制约其商业化应用的重要因素。

为克服这些挑战，科研界正积极探索多种策略来优化AAV载体性能，并已取得多项进展。例如，通过增强目的基因的表达效率，显著降低所需的病毒注射剂量且不影响疗效，从而提升治疗的安全性和可行性。

与此同时，AAV的局限性也为新型非病毒递送系统的发展提供了契机。以脂质纳米颗粒（LNP）、聚合物载体和外泌体为代表的非病毒递送平台，因其具备较低的免疫原性、更高的载荷容量以及支持重复给药等优势，正在迅速获得学术界和产业界的广泛关注。这些新兴技术不仅有望与AAV形成互补，也可能在未来开辟基因治疗的新路径。

结语

“一次性治愈”的愿景令人向往，但现实却异常严峻。高昂的研发成本、复杂的生产工艺、潜在的安全性风险以及市场接受度的不确定性，如同一座座巨石，压在基因疗法的发展道路上。近期一系列临床试验的失败和项目终止，不仅让行业陷入反思，也揭示了基因治疗面临的终极之问：拯救生命的医学野心，必须经得起生命的拷问。

在追求医学突破的过程中，患者安全必须始终置于首位。唯有不断完善安全性评估体系，强化风险管控机制，才能确保患者在接受基因治疗时真正获得益处。技术的进步不能脱离伦理与责任的底线，每一次失败都应成为推动科学严谨性和管理规范化的契机。唯有如此，基因疗法才能真正走出当前的“Blue时刻”，成为照亮罕见病患者未来的治愈曙光。

参考资料：

3.其他公开资料

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本篇文章来源于微信公众号: 药时代