致死猴痘再爆发，候选治疗药物却被证明无效？

一款CAR-T 换 18%股份，信达生物的取舍

药时代今日头条：震惊！基因泰克将关闭癌症免疫学研究部门，明星科学家将离职

2022年，猴痘史无前例的大规模流行，让世界再次注意到这个对人类极具威胁的病毒。

就在近日（2024年8月14日），世界卫生组织（WHO）宣布，猴痘疫情再次构成“国际关注的突发公共卫生事件”。这是自2022年以后，WHO第二次被宣布猴痘疫情构成“国际关注的突发公共卫生事件”。

根据非洲疾病预防控制中心8月9日数据，今年以来，非洲有13个国家报告了17541例猴痘病例，死亡517例，其中仅刚果（金）就报告了16789例猴痘病例，死亡511例。

在WHO警报拉响后，8月15日我国海关总署发布关于防止猴痘疫情传入我国的公告。

如此严防，是因为对于这种来势汹汹的病毒感染，目前我国尚无特异性抗猴痘病毒药物。在国际上，早前被认为可能对猴痘感染有效的猴痘候选药物Tecovirimat也在近日被宣告无明显疗效……

猴痘是啥？

猴痘由猴痘病毒（Mpox virus，MPXV）感染所致，临床上主要表现为发热、皮疹、淋巴结肿大。2022年前，该病被认为主要流行于中非和西非。

猴痘病毒于1958年被首次发现。当时，在为研究而饲养的猴群中爆发了两次类似痘痘的疾病，因此最初被命名为“猴痘”。但其实，该病毒的来源仍然未知。科学家曾怀疑非洲啮齿动物和非人类灵长类动物（如猴子）可能携带病毒并感染人类。

猴痘病毒归类于痘病毒科正痘病毒属，是对人类致病的4种正痘病毒属之一，另外3种是天花病毒、痘苗病毒和牛痘病毒。其主要经黏膜和破损皮肤侵入人体。主要通过直接接触病例的病变皮肤或黏膜传播，亦可通过接触被病毒污染的物品、长时间近距离吸入病例呼吸道飞沫传播，接触感染动物的呼吸道分泌物、病变渗出物、血液及其它体液，或被感染动物咬伤、抓伤感染传播。

1970年，现在的刚果民主共和国记录了第一例人类猴痘病例。2022年，猴痘蔓延到世界各地。在此之前，其他地方的猴痘病例很少见，通常与旅行或从猴痘流行地区进口的动物有关。

目前，猴痘病毒存在“分支I” 和“分支II”两种。其中，感染I型毒株的患者死亡率更高，主要在中非传播。相较之下，II猴痘病毒感染患者存活率超99.9%，过去主要在西非地区传播。值得一提的是，2022年的猴痘大范围流行主要由“分支II”引起。

2022年猴痘广泛流行时，我国印发猴痘诊疗指南（2022年版）。指南指出：目前国内尚无特异性抗猴痘病毒药物，主要是对症支持和并发症的治疗。

其实，在世界范围内，可用于猴痘感染者的治疗药物也寥寥无几。不过，目前全球范围内已有猴痘疫苗获批上市。

2018年7月13日，FDA批准了首个治疗天花的药物——TPOXX（tecovirimat）。两年后，FDA批准了另一款天花治疗药物Tembexa（brincidofovir）。上文提到，天花病毒与猴痘病毒同属，因此这两种药物也被认为可治疗猴痘感染，但目前两种药物的猴痘适应症并未得到FDA批准。

为验证首款天花治疗药物tecovirimat在猴痘感染人群中的安全性和有效性，美国国立卫生研究院（NIH）正在进行相关研究。但就在2024年8月15日，NIH官网披露：tecovirimat安全，但并未在”分支I“猴痘病毒感染者中展现出明显的治疗有效性。

最被看好的药宣告无效

tecovirimat虽被批准用于天花治疗，但实际上这款药在上市前并未像其他药品一样在患者人群中进行临床试验。

其中原因，与天花这种疾病的特殊性有关。天花曾是世界上严重危害人们的传染性疾病之一，但人类用智慧和找到了对付这种疾病的方法。1980年，WHO正式宣布天花病毒已经被消灭（天花不再自然存）。仅存的病毒样本分别位于美国和俄罗斯的高安全级别的实验室，用作研究用途。

考虑到伦理问题，tecovirimat仅在相关动物模型中验证有效性，并在 359 名没有天花感染的健康人类志愿者中评估了其安全性。这些动物模型是使用相关正痘病毒的动物模型，特别是感染猴痘病毒的非人灵长类动物和感染兔痘病毒的兔子。但动物终究是动物，感染情况与人并不相似。

与天花不同，哪怕在2022年的大流行前，猴痘仍在非洲的某些地区自然发生。因此，tecovirimat在猴痘治疗中的安全性和有效性需要真正的临床试验加以验证。

为此，在2022年猴痘疫情爆发之前，NIH就已开始计划（2022年10月正式开始）在刚果民主共和国进行试验，以评估tecovirimat治疗猴痘的安全性和有效性。2022年大规模爆发后，考虑到感染情况和病毒分支的差异，NIH另开发一项基于美国感染人群的相关试验。

此次公布数据来自在刚果民主共和国（I型毒株感染病例正在增多）进行的那一部分试验。初步的分析结果显示，tecovirimat组和安慰剂相比，在病变愈合时间上没有显著差异，即tecovirimat对于刚果民主共和国的分支I猴痘毒株感染者并未显示出明显的有效性。但好的一面是，由于两组患者在试验中均得到良好的护理，因此死亡率仅未1.7%，比刚果民主共和国既往病例中报告的死亡率低（3.6%或更高）。

“这些发现令人失望，但为我们提供了必要的信息，并加强了确定猴痘其他治疗候选药物的必要性，同时我们将继续在其他猴痘人群中使用tecovirimat的研究。“NIAID主任Jeanne Marrazzo说。

国产疫苗已在路上

两次大规模的猴痘感染提醒各国要警惕猴痘这种极具威胁的病毒。

被美国疾病控制中心（CDC）推荐的猴痘疫苗分别为：

1.JYNNEOS：于2019年9月被FDA批准用于预防18岁及以上被确定为天花或猴痘感染高风险的成年人的天花和猴痘。

2.ACAM2000：被批准用于天花免疫，可根据扩大获取研究新药（EA-IND）协议用于预防猴痘。相较JYNNEOS有更多已知的副作用和禁忌症。

目前，我国猴痘疫苗研发也在加快步伐。2024年2月16日，中疾控周报官网发布了一篇名为《猴痘疫苗的研发现状与进展》的综述报告，披露了我国猴痘疫苗研发的最新进展。综述提到：我国自主研发的猴痘mRNA疫苗即将进入临床试验。

参考资料：

1.中国疾病预防控制中心官网

2.CDC官网

3.Tecovirimat and the Treatment of Monkeypox — Past, Present, and Future Considerations