默克终止BTK抑制剂开发！啃不动“自免”的骨头，肝损伤风险谁来验证……

血液瘤王者，自免碰壁

相同的靶点因为赛道的差异，可能造就完全不同的命运。对于血液瘤领域的王牌治疗药物BTK抑制剂而言特别如此。尽管很早之前学界就已阐明BTK在自免疾病的致病通路中可能存在重要作用，但进入成药阶段，BTK抑制剂在自免领域的推进举步维艰。

作为近年来最热门的血液瘤赛道之一，根据智慧芽情报库数据，全球有46款BTK抑制剂进入临床阶段，竞争热烈。但BTK抑制剂在B细胞相关恶性血液肿瘤中的成功，似乎难以复制到自免疾病领域中。

德国默克的Evobrutinib曾是BTK抑制剂在自免领域闯荡的领头羊。但去年年末，默克宣布研究性BTK抑制剂Evobrutinib在复发性多发性硬化症 (RMS)的III期evolutionRMS 1和evolutionRMS 2试验中均未达到降低年复发率的主要终点，带来了巨大的不确定性。

在昨日的2023年第四季度业绩披露会上，默克CEO Belén Garijo表示，已正式终止Evobrutinib的开发。

两年间，多款在研BTK抑制剂在自免领域的试探碰壁，默克并非孤例，怀疑重点主要建立在其安全性问题之上。

2023年4月，Evobrutinib因两名受试者出现肝损伤，临床试验被FDA一度叫停。

2023年2月，赛诺菲终止BTK抑制剂Tolebrutinib治疗全身性重症肌无力的Ⅲ期临床研究URSA研究，该药物曾在2022年因肝损伤被暂停部分研究。

在2023年12月7日，默克宣布临床试验失败的两天前，罗氏（基因泰克）的BTK抑制剂Fenebrutinib则在MS的Ⅲ期FENhance研究中发现药物肝损伤风险，导致临床试验暂停。

疗效不佳、安全性成疑，Follower想要在自免领域大展身手，就必须交出更令人信服的答案。

强有力的对照组

多发性硬化症是最常见的中枢神经系统疾病，成因复杂。患者的中枢神经髓鞘受到破坏，并因此导致患者的神经信号传导受损。研究发现B细胞可能在MS的致病机制中起到重要作用，且部分抗B细胞疗法，如CD20抗体等，已展示出了一定缓解MS的作用。

那么理论上能够阻止B细胞扩增，就有可能在一定程度上阻止神经系统被进一步破坏。而BTK作为B细胞受体信号通路中的关键激酶，可调控B细胞的增殖，乃至抗体和细胞因子的释放，并可调节巨噬细胞、小胶质细胞的活化。

但EvolutionRMS 1和EvolutionRMS 2并未证明与特立氟胺（Aubagio）相比，使用Evobrutinib的患者年化复发率（ARR）存在统计学差异。此前默克在公告中表示，对照组的ARR数据显著低于近期的其他研究，也就是说，可能这一批受试者和特立氟胺的“适配程度”特别好。

和诺华的CD20单抗奥法妥木单抗（Ofatumumab，商品名Kesimpta）中的对照组相比，同样是治疗MS，确实出现了不足以以试验设计解释的，较为明显的对照组数据差异。所以默克当时表示将会重新评估临床试验数据。

没想到，评估评估，最后把自己评估没了……

默克终止BTK抑制剂开发！啃不动“自免”的骨头，肝损伤风险谁来验证……

此外，自Ⅱ期临床试验以来，Evobrutinib一直表现出较强的肝毒性，Ⅱ期临床试验中26%的受试者出现转氨酶升高，11%的受试者退出临床试验。可能终止开发与毒副作用也不无关系。

肝损伤原因成谜

根据以往我们在BTK抑制剂在血液瘤领域中总结的经验，BTK抑制剂依然存在相对难以克服的药物副作用。而自免类疾病往往需要患者长期服药，因此如肝损伤等不良事件很可能是难以接受的。但在不同的适应症中，同一款BTK抑制剂所呈现的肝毒性不尽相同。

尽管部分BTK抑制剂本身具有肝毒性，大多数情况下，患者暂停药物使用即可恢复。但MS患者本身就可能会存在肝损伤，或者肝脏更加敏感，二者相互作用导致毒副作用进一步增强，不过这一观点目前还需要更多数据佐证。

这某种程度上既意味着BTK抑制剂可能会在MS适应症上出现阻力，亦代表着在MS之外的其他自免疾病中BTK抑制剂仍旧存在开发价值。

诺华的BTK抑制剂Remibrutinib的临床试验或许可以验证这一猜想。目前诺华已完成该药物治疗慢性自发性荨麻疹的两项Ⅲ期临床试验。在相关研究中，活性药物组和安慰剂组的肝功能检查结果无显著差异，可证实Remibrutinib安全性良好。

目前诺华已开展Remibrutinib用于治疗MS的Ⅲ期临床试验，如在MS适应症开发的后续数据中再次出现肝损伤风险提示，或许就意味着存在短期内难以解决的共性问题……

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BTK适应症开发，MS并不是一个常见项

数据来源：智慧芽新药情报库

坦诚来讲，哪怕说能挺进自免领域适应症的Ⅲ期临床试验，对于BTK抑制剂来说都已经是一个不小的突破，MS的进展已经比之前的适应症开发乐观太多。在BTK-自免赛道中，MS既不是最早被开发的适应症，也不是目前最常见的在研适应症。更多在研药物实际上栽在了系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、特应性皮炎、银屑病等适应症开发中，普遍在Ⅲ期阶段之前夭折。

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