“双艾”组合扬帆起航！靠岸前可能还有这些小挑战......

赶着七月的末班车，恒瑞医药在2023年7月31日晚公布了“双艾”组合肝癌一线治疗适应症美国申报上市已获FDA受理的消息，着实令人振奋。

在2023年7月24日，恒瑞医药就已经在医学顶刊《柳叶刀》上公布了卡瑞利珠单抗+阿帕替尼对比索拉菲尼单药一线治疗不可切除肝细胞癌的（CARES310）3期临床数据。该研究通过对受试者无进展生存期、中位生存期和相关不良事件等进行分析，发现卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组相较于索拉菲尼组，在PFS和OS等方面存在显著性改善。

在此之前，已经有一些3期试验评估了免疫检查点抑制剂（ICI）+抗血管生成组合疗法用于不可切除肝细胞癌一线治疗的效果，包括IMbrave150、COSMIC312和LEAP002试验以及中国的ORIENT32试验，单结果均不尽如人意。因此，该研究一经发布便立刻引起了相关研究领域专家的关注。

此次3期临床试验共纳入符合标准的受试者543名，其中272名分配进入卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组，271名分配进入索拉菲尼组。

临床结果显示，索拉菲尼组中位总生存期（mOS）为15.2个月，而卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组的mOS显著提升，达到了22.1个月，进展或死亡风险降低了48%。这些数据非常令人振奋。

卡瑞利珠单抗+阿帕替尼疗法与其他同类治疗手段相比，数据怎样？

表一不同联合用药生存周期对比

“双艾”组合扬帆起航！靠岸前可能还有这些小挑战......

在此研究发布之前，该领域的联合用药相关研究已经是“百家争鸣”。其中，患者生存时间延长显著的联合疗法是帕博利珠单抗+仑伐替尼，达到了21.2个月。

而本次研究显示，通过卡瑞利珠单抗+阿帕替尼用药的患者mOS达到了22.1个月，是目前该领域对于延长患者寿命较佳的治疗手段。

2.“双艾”披荆斩棘冲入FDA，可能遇到哪些挑战？

其实，除了该领域的专家，恒瑞医药也对该疗法信心满满，因此早早的就向FDA递交了上市申请。

但是，就受试人群的组成来看，可能存在一个潜在的挑战。原因是在该试验中，亚裔患者占了总体的83%。因此，不排除有该组合疗法仅对亚裔患者存在奇高疗效的可能。

种族多样性一直是各国药监部门对新药审批的重要因素之一。仔细分析FDA以往批准上市的疗法3期临床试验不难发现，通常此类项目中，都需要有足够数量的受试者符合美国人种特征。

因此，虽然双艾组合在此研究中的OS已是目前该领域的佼佼者，但是，想要获得FDA的批准，仍存在这些不利因素。

另一方面，在卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组中，97%的受试者出现不良反应，其中24%患者出现严重不良事件，包括天冬氨酸转氨酶升高、血胆红素升高、上消化道出血和丙氨酸转氨酶升高等；而索拉菲尼组不良反应率为93%，仅有6%出现严重不良事件。

无独有偶，在另外一项关于卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗晚期肺癌的2期临床试验中，不良反应也高达94.9%，其中严重不良事件达到了32.2%，主要不良症状与本研究的结果相似。

通过以上两项严谨的临床研究，不难看出卡瑞利珠单抗+阿帕替尼用于人体可能存在较大毒性。反观其他同类型的疗法，虽然患者的OS可能略有缩短，但就安全性来看，微弱的OS差异好像还拉不开太大的差距。这对于该疗法获得FDA的审批可能是另一个潜在的挑战。

总之，该项临床研究对于我们亚洲人来说无疑是一个好消息。也正是每一点这样的提升，组合成了我国创新疗法出海远航的船帆。

俗话说紫气东来，希望它能成为干预亚洲人群不可切除肝细胞癌的紫微星，也希望我国在更多领域的抗癌疗法研究中取得更多的科研成果！期待“双艾”顺利登陆美国！

参考文献：

1. inn R S , Qin S , Ikeda M ,et al.IMbrave150: Updated overall survival (OS) data from a global, randomized, openlabel phase III study of atezolizumab (atezo) + bevacizumab (bev) versus sorafenib (sor) in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC).[J].Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(3_suppl):267267.

2. Rimassa L , Cheng A , Braiteh F ,et al. Phase 3 (COSMIC312) study of cabozantinib in combination with atezolizumab vs sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC) who have not received previous systemic anticancer therapy[J]. Elsevier, 2019.

3. Qin SK et al. Firstline Lenvatinib Plus Pembrolizumab for Advanced Heptocellular Carcinoma: LEAP002 Asian Subgroup Analysis. JSMO, 2023.

4. Kudo M . Durvalumab plus tremelimumab in unresectable hepatocellular carcinoma[J].Hepatobiliary Surgery and Nutrition, 2022, 11(4):5.DOI:10.21037/hbsn22143.

Xi Ding, YiJun Hua, Xiong Zou, et al.Camrelizumab plus famitinib in patients with recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma treated with PD1 blockade: data from a multicohort phase 2 study,eClinicalMedicine,61,2023,102043.

5. Shukui Qin, Stephen L Chan, Shanzhi Gu, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as firstline therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES310): a randomised, openlabel, international phase 3 study,The Lancet,2023.

6. Yun Fan, Jun Zhao, Qiming Wang, et al, Camrelizumab Plus Apatinib in Extensive-Stage SCLC (PASSION): A Multicenter, Two-Stage, Phase 2 Trial,Journal of Thoracic Oncology,16(2),2021,299-309.

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