重大进展 | 高选择性PI3Kβ抑制剂今年上临床 Nature报道相关肿瘤免疫新机制

PTEN 基因缺失是多种肿瘤发生的驱动性因素已获得广泛认知，约占全部恶性肿瘤人群 6% 。4月19日 Nature 发表 Dana-Farber 肿瘤研究所赵景教授团队的文章，该工作首次揭示了 PI3Kβ 在 PTEN 缺失的乳腺癌中介导形成免疫抑制性肿瘤微环境的关键作用，开发 PI3Kβ 抑制剂可以实现“一石二鸟”，既能抑制肿瘤生长，又能激活肿瘤免疫，也为小分子抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合用药策略提供了药理学依据。

晶泰科技以人工智能药物发现平台 ID4Inno™ 和赵教授团队合作，快速开发了靶向 PI3Kβ 亚型的全新高活性、高选择性以及良好成药性的临床前候选化合物 / PCC 分子。相关管线正在进行 GLP- 毒理研究，预计今年 Q3 提交美国 IND 申报，有望为 PTEN 缺失的患者提供高效安全的治疗方案。

候选分子的 PI3Kβ 的酶活性达到了 0.1 nM ，并实现了对于 PI3K 的其他几个亚型的达到数百倍的选择性。体外测试中，10 μM 化合物在 485 种激酶谱以及 169 个 GPCR 靶点测试实验中，表现出很好选择性。

细胞活性测试中，候选分子与多个 PI3Kβ 抑制剂头对头比较，抑制 PTEN- 缺失的 HCC70 三阴性乳腺癌细胞系中的 AKT 信号活性，均为同类最优。HCC70 移植瘤小鼠模型中，30 mg/kg 候选分子体现了很好的肿瘤生长抑制活性，预示未来在临床上可以采用低剂量以避免毒性。

Nature发表重磅肿瘤领域

“老靶点新机制”

PTEN（ 9.7% ）缺失是第二常见的抑癌因子失活突变，仅次于 P53（ 42% ）。在乳腺癌患者中，40-50% 存在 PTEN 的杂合性缺失，5-10% 存在 PTEN 突变^[1]。

PI3K主要家族成员包括 PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ。

PI3K 家族主要功能为磷酸化磷脂酰肌醇 -4，5- 二磷酸( PIP2 )生成磷脂酰肌醇 -3，4，5-二磷酸( PIP3 )。PIP3 激活 AKT 依赖性和非依赖性下游信号通路^[2]。

PTEN 脂质磷酸酶可从 PIP3 中去除 3′ 磷酸，从而使 PI3K 信号传导失活。

过去报道 PTEN 缺失在多种肿瘤中能促进免疫抑制和对免疫疗法的治疗抵抗，但 PI3Kα 和 PI3Kβ 对 PTEN 缺失诱导免疫逃逸的作用尚未明确。

今年 4月19日，Dana-Farber 肿瘤研究所赵景教授团队在顶级期刊《 Nature 》发表重磅研究成果^[3]，首次揭示了 PI3Kβ 在 PTEN 缺陷乳腺癌中的过度活跃可通过 STAT3 信号通路介导肿瘤免疫逃逸的新机制，抑制 PI3Kβ 有望成为有效激活肿瘤免疫、同时抑制肿瘤生长的“一石二鸟” 的治疗方式，为临床开发 PI3Kβ 小分子抑制剂及其在 PTEN 缺陷癌症中与免疫检查点抑制剂联用提供了重要的药理学依据。

选择性PI3Kβ抑制剂在

三阴性乳腺癌及其他瘤种治疗的

潜在价值

Pan PI3K 抑制剂Copanisib虽然在血液瘤治疗领域已经获批上市，但在实体瘤中并未取得预期的活性，且存在on-target和off-target毒性，为其进一步拓展适应症带来阻碍。

亚型特异性 PI3K 抑制剂可提供更好的治疗窗口和耐受性。PI3Kα 选择性抑制剂 Alpelisib 已获批用于 HR+/HER2- 的携带 PIK3CA 突变的晚期转移性乳腺癌，其主要不良反应来自于抑制野生型 PI3Kα 引起高血糖^[4]。

PI3Kβ 抑制剂曾开展过临床研究但均已暂缓，其原因可能包括清除率太快，单用药效不佳，不当的生物标志物、适应症或联用方案选择。

基于此次 Nature 发表的最新肿瘤免疫机理研究结果，该 PI3Kβ 高选择性抑制剂药物的主攻适应症为 PTEN 缺陷的三阴性乳腺癌，联用 PD-1 疗法将发挥肿瘤生长抑制和肿瘤免疫的双重疗效；此外，由于 PTEN 缺失也多见于胶质瘤、前列腺癌、胃癌、子宫内膜癌等存在对免疫检查点抑制剂疗法响应差的群体，预计未来与 PD-1 联用在 PTEN 缺失肿瘤中将斩获高达千亿规模市场。

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创新技术平台快速推进

高选择性激酶抑制剂药物发现

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是基于量子力学、分子力学以及统计力学等物理原理，构建的针对挑战研发场景的高精度计算平台，其中的结合模式预测( XPose )以及高精度、高通量的亲和力评估( XFEP )流程，支持靶点序列到结合亲和力综合评估药物-靶标相互作用，有力支持了活性、选择性、以及突变耐药性的优化。

实际研发项目中，通过充分探索同家族结合口袋中关键残基及蛋白张力后，建立了高精度分子模拟模型，有效识别出本项目中对选择性至关重要的结合位点，成功解决同家族多靶点间选择性低的业界难题。

此外，该系统实现了对小分子靶点亲和力、选择性的快速评估筛选，并进一步通过“设计-计算-实验”干湿结合闭环迭代，系统性地探索多骨架系列与靶点间的复杂构效关系。

集成了晶泰科技自有的规模庞大的 AI 模型体系，构建了药物发现不同场景的数字化流程和智能化算法，启发专家产生新的想法，完成定向分子设计、高通量评估、以及辅助合成、测试等步骤；同时，在分子设计阶段引入多目标优化，在筛选阶段同时评估活性、可合成性、成药性，降低沉没成本。该平台可根据不同项目类型和不同项目阶段进行灵活组合和定制化应用。

两大系统为针对 First-in-Class, Best-in-Class 以及 Fast Follow-on 等不同研发目标和场景提供强大的技术保证。

参考文献

[1] Chen, Jing et al. “Systemic Deficiency of PTEN Accelerates Breast Cancer Growth and Metastasis.” Frontiers in oncology vol. 12 825484. 18 Mar. 2022, doi:10.3389/fonc.2022.825484

[2] Thorpe LM, Yuzugullu H, Zhao JJ. PI3K in cancer: divergent roles of isoforms, modes of activation and therapeutic targeting. Nat Rev Cancer. 2015;15(1):7-24

[3] Bergholz, Johann S et al. “PI3Kβ controls immune evasion in PTEN-deficient breast tumours.” Nature, 10.1038/s41586-023-05940-w. 19 Apr. 2023, doi:10.1038/s41586-023-05940-w

[4] Belli, C., Repetto, M., Anand, S. et al. The emerging role of PI3K inhibitors for solid tumour treatment and beyond. Br J Cancer (2023). https://doi.org/10.1038/s41416-023-02221-1

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