中国首款自研P-CAB替戈拉生片获批罗欣药业“创仿结合”战略迎新里程碑

前言

RSV（呼吸道合胞病毒）作为一种常见的呼吸道病毒，通常会引起轻微的感冒样症状。大多数人在一到两周内恢复，这里多指青壮年人群。但对婴幼儿、老年人这些弱势群体而言，RSV的威胁可谓是致命的。WHO估计每年全球有6400万儿童感染RSV，其中16万儿童死于RSV感染，是导致儿童死亡的重要原因。

对此，阿斯利康和赛诺菲在2017年的3月，达成了开发和商业化Beyfortus（nirsevimab）的协议。在这场长达5年的合作关系中，两家欧洲大型制药公司终于得到了回报……

2022/9/16，EMA已建议在欧盟为阿斯利康与赛诺菲联合开发的抗体Beyfortus（nirsevimab）提供营销授权，用于预防新生儿和婴儿在第一个RSV季节。（尽管2020年和2021年大流行期间RSV感染人数有所下降，但在放松COVID-19缓解措施后，预计感染人数将再次上升。）

若获批，Beyfortus将成为在婴幼儿群体中，全球第一款单剂被动免疫药品!

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“前仆后继”的RSV新药研发

关于RSV病毒，其实早在1955年，就被研究人员发现，随后就RSV病毒的新药研发至此展开……

从最开始辉瑞的福尔马林灭活疫苗（FI-RSV），到如今已获批的利巴韦林（Ribavirin）和帕利珠单抗（Palivizumab）。人类已经与RSV博弈了67年之久，但在这两款获批的药物中：一个(利巴韦林）因疗效不明确，且有巨大的副作用，被严格限制使用；一个（帕利珠单抗）因其高昂的价格和繁琐的接种程序，限制了广泛使用。故，人类在这场博弈中仍处下风。

在这场没有硝烟的战争中，我们打了太多的败仗。

率先冲锋的是辉瑞的福尔马林灭活疫苗（FI-RSV），屡试不爽的疫苗制备手段：灭活病毒，在RSV面前却迎来了当头痛击——原本已经灭活的RSV，本应对机体不会造成太大伤害。但在其临床试验中，FI-RSV疫苗不但没能预防患儿感染RSV，反而导致自然感染RSV后呼吸道疾病加重。这次的失败，也仅仅只是个开始。

后续的阿斯利康/赛诺菲、默沙东、葛兰素史克、Novavax、Enanta等无一幸免，都遭受了不同程度的打击。Novavax更是在2016年，因一项关于RSV疫苗（ResVax）的大规模III期研究的失败，一度陷入经济危机，市值下跌85%，被迫裁员自救。最近，葛兰素史克公司（GSK）也宣布了停止对其疫苗在母体呼吸道合胞病毒候选者的研究，

可以说RSV一直是生物制药领域最大，最令人沮丧的目标之一，“研发黑洞”实至名归。正因如此，其潜在的巨额回报，也鼓励了许多冒险者“入虎穴，夺虎子”。

真可谓是屡败屡战，屡败屡战，迎难而上，黑洞也给你填了！

辉瑞/GSK，你争我赶！Beyfortus“一剂绝尘”

得行春风，便有夏雨，RSV研究领域遍地开花，甚至开始“争相斗艳”。

2022年2月28日，就在GSK宣布决定停止对其疫苗在母体RSV候选者的研究的几天后，辉瑞宣布PF-06928316获得了FDA授予的突破性疗法认定：通过孕妇主动免疫，预防出生至6个月大的婴儿患上呼吸道合胞病毒相关下呼吸道疾病。

同年03月25日，辉瑞又宣布，FDA已授予RSVpreF突破性疗法认定（BTD）：用于预防由RSV引起的下呼吸道疾病（lower respiratory tract infection, LRTI），在60岁及以上老年人群进行主动免疫接种。同一年龄组也是葛兰素史克（GSK）Aresvi004研究测试GSK3844766A的对象。

对于研究人群的重合，这意味着辉瑞和GSK未来将会在市场直面竞争。对于两家公司，尽快获得预期的研究数据才是当务之急。但辉瑞不甘寂寥，又于4月7日发布公告称，将以高达5.25亿美元收购ReViral公司及其呼吸道合胞病毒治疗候选药物。

就在辉瑞整装待发，欲复刻其“疫苗+口服药”的成功模式时，GSK于6月11日公布了名为AReSVi 006的RSV疫苗三期临床结果：60岁以上老年人，在接种这种RSV疫苗一个月后，就引发了强大的体液和细胞免疫。其中RSV-A中和抗体增加了近10倍，RSVPreF3 IgG抗体增加了12倍以上。这也是RSV疫苗第一次在60岁以上人群中显示出显著的统计学意义。

这事还没完，仅仅时隔2个月，辉瑞就快马加鞭的赶了上来。于8月26日公布了其在研双价呼吸道合胞病毒（RSV）候选疫苗RSVpreF于RENOIR临床3期的积极顶线结果，并预计在2022年秋天向美国FDA递交生物制品许可申请（BLA）。

就在所以人被辉瑞与GSK“火拼”吸引时，阿斯利康和赛诺菲在另一条赛道上“一剂绝尘”。

早在2022年3月3日，阿斯利康和赛诺菲就拔得头筹。联合发布公告称，发表在《新英格兰医学杂志》上的Ⅲ期Melody临床试验的完整数据表明，Beyfortus达到了主要疗效终点：与安慰剂相比，Beyfortus单次给药将RSV引起的需要接受住院治疗的健康婴儿，下呼吸道感染（LRTI）发生率降低了74.5%。这一数据也让阿斯利康和赛诺菲站稳了当时该领域的领先地位。

即便在这铺天盖地的“枪林弹雨”中，阿斯利康与赛诺菲联合开发的抗体Beyfortus（nirsevimab）仍以一种领跑的姿态，即将撞线。

了解抗体Beyfortus（nirsevimab）

目的与作用：Beyfortus (nirsevimab)是一款为所有婴儿设计的在研长效单克隆抗体，能够通过单剂注射保护其从出生至首个RSV流行季免受RSV疾病侵袭。

机制与疫苗互补：Beyfortus通过将直接抗体给予婴儿，来帮助其预防RSV相关的下呼吸道感染。与需要激活人体免疫系统的主动免疫机制不同，作为一种被动免疫疗法，有潜力直接为婴儿提供免疫力、针对RSV提供即时保护。在RSV疫苗正式获批之前，Beyfortus或将成为主要预防手段。

积极的临床试验结果：在临床2b试验与MELODY临床3期试验中，与单一剂量的安慰剂组相比，Beyfortus达成主要终点：在婴儿接种药物的150天后的RSV流行季中，因RSV感染所造成需医疗照护的下呼吸道感染发生率显著降低。意向治疗（ITT）群体的混合数据分析显示：与安慰剂组（N=786）相比，Beyfortus组（N=1564）的相对风险下降达79.5%（即避免产生如细支气管炎与肺炎等下呼吸道感染的风险，95% CI：65.9-87.7，P<0.0001）。此外，药物在试验中所显示的安全性也与安慰剂组相似。且在MEDLEY试验当中，Beyfortus展现了与获批疗法“Synagis”相似的安全性与耐受性，两组病患的治疗伴发不良反应（TEAE）与治疗伴发严重不良反应（TESAE）发生率类似。

不足之处：阿斯利康和赛诺菲在五月份发表了一项新的IIb /III期分析，显示他们的抗体在五个月后或整个RSV季节内接受优化剂量的健康婴儿在医院外的有效率为77.3%。即Beyfortus达到了其主要III期目标，但它错过了显著减少婴儿住院治疗的次要终点，这又是否会对其FDA的申报带来影响呢？

加速获批：Beyfortus已获得多国监管资格以加速其开发，包含获得中国国家药品监督管理局（NMPA）与美国FDA的突破性疗法认定，以及欧洲药品管理局（EMA）的优先药物资格（PRIME）等。