中国首款自研P-CAB替戈拉生片获批罗欣药业“创仿结合”战略迎新里程碑

前言

药物的研发往往是前赴后继。全球市场上，对于一个尚无有效治疗药物的疾病，临床试验可以使用安慰剂作为对照，如果显示出有效性，就可以成为标准治疗方案。可以说，在尚未满足的临床需求领域就是“先到先得”。

一但有了标准的治疗方案，后续药物开展临床试验的对照组，就需要用标准治疗。尤其是已经有同类一代药物的情况下，新药如何证明自己“更优”，就需要在头对头的比较中挑战成功，才能成为新的标准治疗方案。

选择“头对头”是一项费时烧钱且风险很高的挑战，但是在药物研发过程当中有时候是不可避免的。有专家认为，“国产新药开展头对头，更重要的目的在于开拓海外市场，尤其是美国市场。”

对于国产新药来说，头对头试验就是一场孤注一掷的英勇壮举，那么，国产新药拿什么赌明天？

PD-(L)1头对头K药

人人都说PD-(L)1是“内卷之王”，但仍然不乏药企前赴后继的进入这条赛道。当前，已在中国获批上市的PD-1/PD-L1药物有14款，PD-1抑制剂10种（8种国产，2种进口），PD-L1抑制剂4种（2种国产，2种进口）。

K药为免疫治疗领域与O药并肩的元老级药物，于2018年批准在中国上市，目前已经获批5大癌种，8大适应症。

众多已上市的国产PD-1/PD-L1只能选择将K药作为对照药物。目前,全球至少已有11家药企以K药为阳性药开展头对头3期临床实验，国内企业中恒瑞医药、百济神州、乐普生物、正大天晴、康方生物等已开展相关产品与K药头对头的3期临床研究，相关研究结果值得期待。

由于单药头对头成功可能性很低，因此无论是国内企业还是国外企业，通常都以联合疗法、双抗等新一代疗法展开头对头临床。除了信达的信迪利单抗和乐普的普特利单抗之外，其他临床试验评估的都是联合疗法或双抗相较于K药的疗效。

此外，2022年3月7日，正大天晴登记启动了PD-L1单抗TQB2450 序贯联合疗法一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的III期临床，头对头百济神州的替雷利珠单抗。这是一项随机、开放、平行对照、多中心III期临床，在全国 74 个中心开展，国内拟招募 390 人。

2022年2月，信达生物的信迪利单抗作为国产PD-1出海先行者，在FDA处遗憾碰壁，FDA要求一项头对头K药、以OS为重点的全球多中心III期临床，以证实该药在美国人群中相较于标准治疗的获益。

在国产7款头对头K药中，信达最先登记、也最先公布了临床数据。在2022年6月的ASCO上，信达公布了信迪利单抗头对头K药的II期临床CTONG1901试验数据。在2022年8月的WCLC会议上，再度更新这一试验数据，证实了其与K药的疗效及安全性相似。

君实和辉瑞新冠口服药的头对头

2022年5月23日，君实生物宣布其与苏州旺山旺水生物合作开发的口服核苷类抗SARS-CoV-2药物VV116片，在一项对比辉瑞的奈玛特韦片/利托那韦片（即PAXLOVID）用于轻中度新型冠状病毒肺炎（简称“COVID-19”）早期治疗的III期注册临床研究中，达到方案预设的主要终点。

该头对头临床试验实际入组822例患者，主要研究终点为“至持续临床恢复的时间”，次要研究终点包括“截至第28天发生COVID-19进展（定义为进展为重度/危重COVID-19或全因死亡）的受试者百分比”等。临床研究结果显示，VV116用于轻中度COVID-19的早期治疗达到临床方案预设的主要终点。

据了解，目前我国在研的新冠小分子药物总共有十余款。VV116是目前唯一已经通过三期临床试验阶段，并且已经向药监局正式提交上市申请的国产在研小分子药物。目前国内唯一上市的新冠口服药是美国辉瑞的Paxlovid，其在中国的售价为每疗程2300元，而其在美国的售价为每疗程530美元（约合人民币3572元）。VV116此前已经在乌兹别克斯坦获批上市，其起售价为185美元，约合人民币1248元。

比起Paxlovid，无论是治疗效果、安全性、售价等方面，君实生物的VV116都是更好的选择。VV116若获批上市，既填补了继疫苗、中和抗体后口服药的空白，也意味着我国在新冠特效药这一赛道中踏出了重要的一步。

第三代BTK抑制剂的头对头

3款已上市BTK抑制剂——伊布替尼（Ibrutinib，强生/艾伯维）、阿卡替尼（Acalabrutinib，阿斯利康）和泽布替尼（Zanubrutinib，百济神州）的头对头比较。

2021年4月28日，百济神州宣布BTK抑制剂泽布替尼在一项头对头全球3期临床试验的中期分析中取得疗效(主要终点)和安全性(次要终点)的积极结果，表明泽布替尼为患者带来了更高的疗效与安全性。这项临床试验，对比的是伊布替尼，治疗的是成年复发或难治性(R/R)慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL) 患者。

此外，礼来的LOXO-305是在研的针对BTK C481S突变的新一代BTK抑制剂，其对这款新药信心十足。2021年9月底在国内登记启动两项3期临床，分别针对慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）。这两项临床是国际多中心3期临床BRUIN CLL-321和BRUIN MCL-321的一部分。在BRUIN MCL-321中，礼来的LOXO-305霸气一挑三，头对头PK已上市的3款BTK抑制剂。

在2022 年6月举办的第27届欧洲血液学协会（EHA）年会上公布了本研究的主要终点是根据盲态独立中心审查（BICR）评估的Lugano标准的无进展生存期（PFS）。

开放标签、全球、3 期试验将入组约500例患者，将以1:1的比例随机接受200mg口服 pirtobrutinib每日一次或研究者选择的伊布替尼（Imbruvica）、阿卡替尼（Calquence）或泽布替尼 (Brukinsa)。分层因素包括简化MCL国际预后指数风险组（中危 vs 高危）、按对照药物列出的预期BTK抑制剂（伊布替尼 vs acalabrutinib/泽布替尼）和既往治疗线数（1 vs 2 或以上）。

目前，BRUIN-MCL-321试验是一项正在进行的研究，正在积极招募患者，数据将在晚些时候公布。

据报道，2022年3月信达和礼来达成了一项战略合作，信达获得Pirtobrutinib（LOXO-305）未来在中国大陆商业化权利的优先谈判权。

第三代EGFR抑制剂的头对头

奥希替尼是第三代EGFR抑制剂中的代表之一，其从二线跃升至一线，也是通过一项与第一代EGFR抑制剂厄洛替尼/吉非替尼进行直接疗效对比的“头对头”临床试验FLAURA试验。在FLAURA试验当中，奥希替尼展现出了全面超越第一代EGFR抑制剂的出色疗效。

在2022年的欧洲肺癌大会（ELCC）上，一款来自中国的第三代EGFR抑制剂伏美替尼，公开了与吉非替尼进行“头对头”疗效对比的FURLONG试验结果。在这项试验当中，伏美替尼同样全面超越吉非替尼，展现出了卓越的一线治疗潜力。

目前，在第三代EGFR抑制剂当中，做过与第一代药物的“头对头”试验的药物共有三款：阿斯利康的奥希替尼，豪森药业的阿美替尼和艾力斯的伏美替尼。三款药物都几乎“倍杀”了第一代药物，优势都非常显著。如下图表所示。

此外，贝达药业的埃克替尼和吉非替尼的头对头III期ICOGEN试验，是全球第一项表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）之间的直接对照研究。试验结果表明，埃克替尼对照吉非替尼在中位PFS指标上达到非劣效性（4.6个月vs 3.4个月），埃克替尼引发的用药相关不良事件与吉非替尼相比较低（61% vs 70%）。与吉非替尼相比，埃克替尼具有相同的疗效和更少的毒副反应。

其他补充

除以上重磅领域的头对头试验，还有一些补充，如下图表。

「孤注一掷」的头对头试验，国产新药拿什么赌明天？