「孤注一掷」的头对头试验,国产新药拿什么赌明天?

中国首款自研P-CAB替戈拉生片获批 罗欣药业“创仿结合”战略迎新里程碑

「孤注一掷」的头对头试验,国产新药拿什么赌明天?

01
前言
「孤注一掷」的头对头试验,国产新药拿什么赌明天?

药物的研发往往是前赴后继全球市场上,对于一个尚无有效治疗药物的疾病,临床试验可以使用安慰剂作为对照,如果显示出有效性,就可以成为标准治疗方案。可以说,在尚未满足的临床需求领域就是“先到先得”。

一但有了标准的治疗方案,后续药物开展临床试验的对照组,就需要用标准治疗。尤其是已经有同类一代药物的情况下,新药如何证明自己“更优”,就需要在头对头的比较中挑战成功,才能成为新的标准治疗方案。

选择“头对头”是一项费时烧钱且风险很高的挑战,但是在药物研发过程当中有时候是不可避免的。有专家认为,国产新药开展头对头,更重要的目的在于开拓海外市场,尤其是美国市场。

对于国产新药来说,头对头试验就是一场孤注一掷的英勇壮举,那么,国产新药拿什么赌明天?
02
PD-(L)1头对头K药
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人人都说PD-(L)1是“内卷之王”,但仍然不乏药企前赴后继的进入这条赛道。当前,已在中国获批上市的PD-1/PD-L1药物有14款,PD-1抑制剂10种(8种国产,2种进口),PD-L1抑制剂4种(2种国产,2种进口)。
K药为免疫治疗领域与O药并肩的元老级药物,于2018年批准在中国上市,目前已经获批5大癌种,8大适应症。
众多已上市的国产PD-1/PD-L1只能选择将K药作为对照药物。目前,全球至少已有11家药企以K药为阳性药开展头对头3期临床实验,国内企业中恒瑞医药、百济神州、乐普生物、正大天晴、康方生物等已开展相关产品与K药头对头的3期临床研究,相关研究结果值得期待。
由于单药头对头成功可能性很低,因此无论是国内企业还是国外企业,通常都以联合疗法、双抗等新一代疗法展开头对头临床。除了信达的信迪利单抗和乐普的普特利单抗之外,其他临床试验评估的都是联合疗法或双抗相较于K药的疗效。
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此外,2022年3月7日,正大天晴登记启动了PD-L1单抗TQB2450 序贯联合疗法一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的III期临床,头对头百济神州的替雷利珠单抗。这是一项随机、开放、平行对照、多中心III期临床,在全国 74 个中心开展,国内拟招募 390 人。
2022年2月,信达生物的信迪利单抗作为国产PD-1出海先行者,在FDA处遗憾碰壁,FDA要求一项头对头K药、以OS为重点的全球多中心III期临床,以证实该药在美国人群中相较于标准治疗的获益。

在国产7款头对头K药中,信达最先登记、也最先公布了临床数据。在2022年6月的ASCO上,信达公布了信迪利单抗头对头K药的II期临床CTONG1901试验数据。在2022年8月的WCLC会议上,再度更新这一试验数据,证实了其与K药的疗效及安全性相似。

03
君实和辉瑞新冠口服药的头对头
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2022年5月23日,君实生物宣布其与苏州旺山旺水生物合作开发的口服核苷类抗SARS-CoV-2药物VV116片,在一项对比辉瑞的奈玛特韦片/利托那韦片(即PAXLOVID)用于轻中度新型冠状病毒肺炎(简称“COVID-19”)早期治疗的III期注册临床研究中,达到方案预设的主要终点。

该头对头临床试验实际入组822例患者,主要研究终点为“至持续临床恢复的时间”,次要研究终点包括“截至第28天发生COVID-19进展(定义为进展为重度/危重COVID-19或全因死亡)的受试者百分比”等。临床研究结果显示,VV116用于轻中度COVID-19的早期治疗达到临床方案预设的主要终点。

据了解,目前我国在研的新冠小分子药物总共有十余款。VV116是目前唯一已经通过三期临床试验阶段,并且已经向药监局正式提交上市申请的国产在研小分子药物目前国内唯一上市的新冠口服药是美国辉瑞的Paxlovid,其在中国的售价为每疗程2300元,而其在美国的售价为每疗程530美元(约合人民币3572元)。VV116此前已经在乌兹别克斯坦获批上市,其起售价为185美元,约合人民币1248元。

比起Paxlovid,无论是治疗效果、安全性、售价等方面,君实生物的VV116都是更好的选择。VV116若获批上市,既填补了继疫苗、中和抗体后口服药的空白,也意味着我国在新冠特效药这一赛道中踏出了重要的一步。

04
第三代BTK抑制剂的头对头
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3款已上市BTK抑制剂——伊布替尼(Ibrutinib,强生/艾伯维)、阿卡替尼(Acalabrutinib,阿斯利康)和泽布替尼(Zanubrutinib,百济神州)的头对头比较。

2021年4月28日,百济神州宣布BTK抑制剂泽布替尼在一项头对头全球3期临床试验的中期分析中取得疗效(主要终点)和安全性(次要终点)的积极结果,表明泽布替尼为患者带来了更高的疗效与安全性。这项临床试验,对比的是伊布替尼,治疗的是成年复发或难治性(R/R)慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL) 患者。

此外,礼来的LOXO-305是在研的针对BTK C481S突变的新一代BTK抑制剂,其对这款新药信心十足。2021年9月底在国内登记启动两项3期临床,分别针对慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)。这两项临床是国际多中心3期临床BRUIN CLL-321和BRUIN MCL-321的一部分。在BRUIN MCL-321中,礼来的LOXO-305霸气一挑三,头对头PK已上市的3款BTK抑制剂。

在2022 年6月举办的第27届欧洲血液学协会EHA年会上公布了本研究的主要终点是根据盲态独立中心审查(BICR)评估的Lugano标准的无进展生存期(PFS)。

开放标签、全球、3 期试验将入组约500例患者,将以1:1的比例随机接受200mg口服 pirtobrutinib每日一次或研究者选择的伊布替尼(Imbruvica)、阿卡替尼Calquence)或泽布替尼 (Brukinsa)。分层因素包括简化MCL国际预后指数风险组(中危 vs 高危)、按对照药物列出的预期BTK抑制剂(伊布替尼 vs acalabrutinib/泽布替尼)和既往治疗线数(1 vs 2 或以上)。

目前,BRUIN-MCL-321试验是一项正在进行的研究,正在积极招募患者,数据将在晚些时候公布。

据报道,2022年3月信达和礼来达成了一项战略合作,信达获得Pirtobrutinib(LOXO-305)未来在中国大陆商业化权利的优先谈判权。

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第三代EGFR抑制剂的头对头

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奥希替尼是第三代EGFR抑制剂中的代表之一,其从二线跃升至一线,也是通过一项与第一代EGFR抑制剂厄洛替尼/吉非替尼进行直接疗效对比的“头对头”临床试验FLAURA试验。在FLAURA试验当中,奥希替尼展现出了全面超越第一代EGFR抑制剂的出色疗效。

在2022年的欧洲肺癌大会(ELCC)上,一款来自中国的第三代EGFR抑制剂伏美替尼,公开了与吉非替尼进行“头对头”疗效对比的FURLONG试验结果。在这项试验当中,伏美替尼同样全面超越吉非替尼,展现出了卓越的一线治疗潜力。

目前,在第三代EGFR抑制剂当中,做过与第一代药物的“头对头”试验的药物共有三款:阿斯利康的奥希替尼,豪森药业的阿美替尼和艾力斯的伏美替尼。三款药物都几乎“倍杀”了第一代药物,优势都非常显著。如下图表所示。

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此外,贝达药业的埃克替尼和吉非替尼的头对头III期ICOGEN试验,是全球第一项表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)之间的直接对照研究。试验结果表明,埃克替尼对照吉非替尼在中位PFS指标上达到非劣效性(4.6个月vs 3.4个月),埃克替尼引发的用药相关不良事件与吉非替尼相比较低(61% vs 70%)。与吉非替尼相比,埃克替尼具有相同的疗效和更少的毒副反应。

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其他补充
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除以上重磅领域的头对头试验,还有一些补充,如下图表。

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总结
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新药的研发分两类,一类是创新药(first in class),另一类是改良型新药(me too)。对于创新药,因为尚无已知有效药物可以治疗疾病,不存在头对头试验。但是,如果市场上已存在针对该适应症的有效药物,就需要采用阳性对照(头对头试验)。

做头对头试验要有勇气和过硬的药物。一旦试验未取得积极的效果,很有可能这款新药就白做了。因为挑战第一名失败,不可能证明挑战者就是第二名,也不可能证明挑战者就是合格的。因此,不是只有勇气就行的,一定要有过硬的技术才可以发起头对头试验。

可见,敢做头对头的国产药企,都是非常有自信的!

以上内容如有遗漏,也欢迎朋友们一起分享补充。

注:文中图表均为作者自制
封面图来源:123rf

参考资料:

1、公开资料

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