从Vicinitas的成立谈小分子药物新方向

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从Vicinitas的成立谈小分子药物新方向

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不久前，Vicinitas Therapeutics宣布获得6500万美元A轮融资，本轮由Deerfield、a16z 领投, Droia Ventures、 GV等参与跟投。Vicinitas的技术创始人是加州大学伯克利分校的Nomura教授，所用技术是与PROTAC机理类似但功能相反的DUBTAC、即通过诱导DUB(去泛素酶)与底物蛋白结合而延长蛋白寿命。除了Vicinitas，Nomura教授还参与诺华的另一个小分子诱导蛋白相邻项目（CIP），据他讲现在这些TAC技术还只是CIP这个通用策略的冰山一角。Vicinitas与去年哥伦比亚大学Henry Colecraft教授创建的Stablix A轮资助力度类似，Stablix的同样技术平台叫RESTORAC。

药源解析

生物体和其基本单位细胞都功能高度复杂、这也要求其结构高度复杂，即使功能只是能让你移动速度快10倍的汽车都需要很多高精密部件精诚协作、可以想象能给你熬毒鸡汤的人需要何等复杂的设计。蛋白是细胞重要组成部分，如果功能过高、过低都会导致疾病发生，如同汽车零件设置有误差会导致车祸。和任何东西一样蛋白也会破损，如果无法修复细胞通常会启动降解机制回收。有些关键蛋白因为基因变异可能本身有缺陷、按规定应该降解，但因为保留部分功能总比没有功能强所以也需要蛋白降解系统特事特办、网开一面，如Vicinitas所关注的CFTR蛋白。

传统的小分子药物一般通过可逆调控蛋白催化或信号传递功能起效，但这个策略有局限。一是有些蛋白如Kras成药性差，能成药的化合物活性不够。二是蛋白通常除了催化、传递信号外还有其它功能，如作为骨架参与蛋白复合物的生成、传统小分子难以调控这部分功能。三是有些蛋白天然浓度很高，而传统药物一般要求远高于蛋白浓度的暴露才能显著调控其功能、这令剂量成为一个问题。有些蛋白、包括Vicinitas关注的DUB在细胞内能达到uM浓度，如果想显著抑制需要几十uM浓度的药物。这令毒性风险大增，如果能用催化量药物一点点把蛋白降解掉则压力会小很多。四是有些致病蛋白可能并无催化功能，比如一个粉状蛋白假说认为其老化是AD的病因。而CFTR这样蛋白变异则造成稳定性下降、功能变化并非主要致病因素。这些蛋白只有改变其浓度才能起到治疗效果。

为解决这些传统药物缺陷近些年化学家借用蛋白天然调控机制来用药物直接控制靶点蛋白的浓度、间接控制其功能。蛋白天生喜爱社交、加上细胞内因为寸土寸金的生存环境所以化学诱导相邻引发的蛋白相互作用是实现功能的重要机制，而这些机制可以通过化合物理性调控。小分子药王Revlimid就是一个拉近CRLN和转录因子IKZF1/3的所谓分子胶水，多数肿瘤抗体药物也是通过Fc介导的NK细胞ADCC作用杀伤肿瘤细胞。最近十几年各种理性设计的CIP策略如多种降解蛋白的TAC技术、拉近T细胞与肿瘤细胞的CD3双抗开始进入临床和上市，为更新、更多CIP药物开发打下一定基础。

即便有多方面理论和实践的支持，DUBTAC这样源头创新还是面临很多不确定性。通过药物抑制去泛素化延长蛋白寿命目前还只是一个理论可能性、如同说抬腿可以登上珠峰，原则上没错但还有很多具体工作如标记危险地段、寻找渡过技术、如何分配体力等需要大量投入。DUB本身成药性差，需要不断筛选各类库以找到合适先导物并继续优化。DUBTAC与PROTAC类似也需要一系列平台相关评价测试来确定机理依赖蛋白寿命改变，这里面可以借鉴PROTAC过去10年的成果。哪类靶点更适合DUBTAC、这个技术是否有独特毒性、对选择性和PK要求有多高等目前也未知。风萧萧兮易水寒，为开拓新方向的壮士点赞。

【备注】原文题目：原创 | Vicinitas成立：开拓小分子药物新方向

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