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尽管罕见病患者迫切需要创新疗法，但像为Covid-19病毒研究提供的那种大规模资金却很少。因此，父母、护理人员和患者往往被迫成为公民科学家和药物开发者，勉力推进候选药物的研发，以期能够引起研究人员、公司或投资者的兴趣。即便不谈钱的问题，罕见病药物研发依然面临政策、监管与临床试验等方面的重重阻碍。

不断进行的改革，不确定的未来

罕见病的开发不仅面临着市场的挑战，政策和监管的转变也让罕见病群体惴惴不安。曾经，加快审批途径、税收激励和优先审评凭券计划等措施结合在一起，很大程度上激励了美国的罕见病药物开发，但随着改革的不断进行，这些措施都面临限制或过期的风险。

2021年下半年和2022年初，美国拜登政府出台Build Back Better Act，将罕见病税收抵免的资格缩小至用于治疗罕见病的首次获批药物或者首次被认定为孤儿药的药物，生物技术市场出现了前所未有的回落。越来越多的公司停止了对超级罕见病的基因和细胞疗法的开发，甚而有些公司完全改变了研发方向。这种回落对罕见病家庭来说是毁灭性的，他们一直在等待有望治疗他们的疾病的研究项目，但却不得不眼看着项目终止。

监管的两难：传统范式vs有限数据

Stealth公司是全球最领先的线粒体医学公司，其开发的用于治疗超罕见疾病巴斯综合征的药物Elamipretide（MTP131）已获得快速通道审批资格和孤儿药认定，去年10月，FDA发布了一封立卷审查拒收函（RTF），拒绝审查该药物的上市申请。但Stealth公司并没有放弃该药，而是提出与FDA进行会谈，以寻求获批方法。该公司迄今所走的道路突显了为患者提供超罕见疾病药物可能面临的挑战。当科学发展速度超过了决定药物何时上市的监管框架的发展时，这些阻碍尤为复杂。

Ultragenyx的首席执行官Emil Kakkis毫不客气抨击FDA，“FDA使小公司不可能获得新药批准。”他表示，在很多情况下，FDA是无理的，不相信药物背后的科学，反而提出对数据的替代解释，导致科学的迷失。FDA根本不懂民众想要的究竟是什么。

FDA心脏病和肾脏科主任诺曼·斯托克布里奇(Norman Stockbridge)解释说，整个审批过程充满了变数。在FDA内部，关于是否批准申请、如何就审批标准达成共识的内部讨论持续不断。底线在哪里?什么时候才会放下包袱，批准那些实际有效的药物，进入那些能够给人们带来希望的领域？但事实上没有灵丹妙药，监管机构的目标必然是尽其所能根据现有数据做出明智的决定？不过，最“安全”的办法肯定不是批准眼前的药物，因为你竭尽所能也无法保证批准的药物总是有效的。

对于超罕见疾病，没有任何法律或监管方面的明确界限，比较武断的定义是每5万人中有1人患病，或者100万人中患病人数小于20人。因此，寻求开发一种针对少数人群的药物的公司必须寻找尽可能多的患者，收集足够的安全性和有效性的证据，以满足FDA的医学审评人员和部门主管的要求。对超罕见疾病进行临床试验更具挑战性，因为当病人的数量很少时，数据采集相当困难，因此结果便很难具有统计学意义。随着个性化医疗发展，此类问题可能会加剧。

但这也并非完全不可能。曾经担任FDA孤儿药开发办公室顾问的Timothy Coté说。FDA要求有大量关于安全性和有效性的证据，但这是一个定性的判断，而非定量的，所以某药物对只有200名患者的疾病有效是完全可能的。

鉴于有越来越多的机会发现罕见病，这场辩论意义深远。这促使投资者进行越来越大的押注，他们希望在高价药物上获得回报，同时也希望患者及其家人抱有更高的期望。然而，这反过来也增加了监管机构的审批压力。

多措并举推进罕见病药物研发

罕见病药物的开发和上市并不容易。约一半的罕见病会影响大脑和中枢神经系统，即使研究人员能够查明其中一种疾病的确切原因，也很难开发出一种针对病因或缓解症状的安全有效的药物并将其递送到大脑。将一项挑战与数千种罕见病相乘，罕见病药物开发任务之艰巨、形势之复杂可见一斑。然而，社会各界仍然有时间和机会来保护和鼓励罕见病药物的创新，例如：

• 提高决策者、卫生经济学家、支付者和公众对治疗罕见病的沉重集体负担和高昂费用的认识；

• 保留激励政策，促进对后遗症严重、需求严重未得到满足和受影响人数少的罕见病的投资，推动其研究进展；

• 实现监管流程现代化，精简并调整监管流程，以开展更具适应性、全球性、多条件的临床试验和新药申请，为通过同一监管申报同时批准用于多种相似疾病的单一治疗铺平道路，从而降低每种药物的开发成本，并通过扩大总受益人群提高商业可行性；

• 通过公私合作和多中心学术合作，提供种子资本、设施共享、知识共享和实验室，由大型制药企业和各种组织为患者驱动的早期药物研发提供支持；

• 开发创新技术转让、投资和商业化模式，使公司或学术机构能够将停止或放弃的开发项目的知识产权授予患者群体。

基于疾病的早期研究成果，研发过程可以进行灵活变通，以帮助患者导向的企业家（patient-led entrepreneurs）规避错误，更快、更有效地将探索性治疗推进下去，直到对投资者和潜在合作伙伴具有足够吸引力，最终获批上市使更多的人受益，极大地减轻家庭和卫生系统的集体负担——仅在美国，这种负担每年可能接近1万亿美元。为了确保罕见病药物研发获得持续动力，并开发出更多的治疗方法来帮助罕见病患者活得更长、更好，从个人、家庭到跨国制药公司，与这些疾病有利害关系的每个人都必须做出远远超越今天所做出的努力。

参考资料

1. https://www.statnews.com/pharmalot/2022/07/26/ultra-rare-disease-drugs-fda-clinical-trials/

2. https://www.statnews.com/2022/07/22/moonshot-warp-speed-for-rare-diseases/

3. https://news.bloomberglaw.com/health-law-and-business/rare-disease-research-in-crosshairs-of-bills-tax-credit-limit

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