前言众所周知，阿尔茨海默病（AD）领域的药物研发一直以来都是举步维艰。由于AD的发病机制异常复杂，涉及多条分子信号通路，目前该疾病仍无法治愈，AD药物的研发始终是一大难题。目前公认的发病机制主要是脑内细胞外β淀粉样蛋白（Aβ）逐渐沉积和细胞内Tau蛋白聚集导致的神经元死亡和认知障碍。此外还有，胆碱能假说、神经炎症假说、金属离子紊乱假说等，其致病机理仍无法明确。据统计，全球AD患者已超过5000万人，预计2050年将突破1.52亿人，其中65岁以上患者将达到1380万人。当前中国有1507万60岁及以上的痴呆患者，其中983万人患有AD，392万人患有血管性痴呆，132万人患有其他形式的痴呆。中国是AD新发病例全球增速最快的国家之一。如此巨大的高度未满足的临床需求，使得AD新药开发前仆后继、风起云涌。这一领域的药物研发失败是常有的事。据相关报道，肿瘤药物的研发失败率为92%，而AD临床试验的研发失败率高达99.6%。可以说，与其他疾病领域相比，AD治疗领域的药物研发是在不断的徘徊和探索中缓慢发展的。近日，来自美国科罗拉多大学安舒茨医学院的研究人员的一项研究，发表在《Alzheimer’s Research & Therapy》上，题为“Imipramine and olanzapine block apoE4-catalyzed polymerization of Aβ and show evidence of improving Alzheimer’s disease cognition”。该研究表明，两款已经获得FDA批准的常用精神科药物——抗抑郁药丙咪嗪（imipramine）和抗精神病药奥氮平（olanzapine），显示可以改善AD患者包括认知功能等的临床症状。研究人员表示，与对照组相比，服用丙咪嗪或奥氮平的受试者的认知能力和诊断能力都有所改善。值得注意的是，研究者们发现，丙咪嗪和奥氮平能强烈抑制APOE4催化的Aβ的纤维化，而其他抗抑郁药或抗精神病药没有表现出这种活性，也没有显示对AD患者有任何益处。这一发现源自一项回顾性研究结果，是研究者们在分析以其他研究目的而收集的数据时意外发现的。研究人员表示，下一步将在啮齿动物模型上测试药物丙咪嗪，丙咪嗪的副作用比奥氮平少，如果测试成功，将进行临床试验。图片来自：longevity.technology1AD治疗的“前世”AD是一种不可逆转的、进行性的神经退行性疾病，与特定大脑区域的神经元萎缩和死亡相关，俗称“老年痴呆”。发病初期表现出较小程度的记忆力丧失，后期发展为严重的认知功能障碍，包括语言障碍、定向障碍（包括容易迷路）、情绪不稳、严重的记忆力丧失、运动困难、无法自理和妄想症等。根据发病年龄，阿尔茨海默病可分为早发性AD（EOAD）和晚发性AD（LOAD）两种，早发性AD在65岁之前发病，晚发性AD在65岁之后才发病。按有无家族遗传史又可分为家族性AD（FAD）和散发性AD（SAD）。家族性AD多为早发性，发病多在40-65岁之间，呈常染色体显性遗传；而散发性AD的患者一般都在65岁之后发病，这种类型的患者占总体的95%左右。1984年，Glenner和Wong从AD患者的斑块中分离出一种β肽，后来对其进行了部分测序，随后促使了淀粉样β前体蛋白（APP）的基因克隆。这一生化发现后来得到了致病AD基因的基因突变图谱的证实，包括1991年的APP基因和1995年的早老素(PSEN1/PSEN2)基因。1986年左右，人们证明过度磷酸化的tau是AD脑组织中神经原纤维缠结的主要成分。Tau基因（MAPT）的突变与其他几种神经退行性疾病有关，如额颞叶痴呆（FTD）。生化和遗传学证据再次确定了tau假说，并强调了tau在AD进展中的关键作用。普遍观点认为，大脑中存在的β淀粉样蛋白（Aβ）和过度磷酸化Tau蛋白组成的神经原纤维缠结驱动了阿尔兹海默症，这一假设在该领域已经主导了超过25年。全球大部分药企的AD研发管线几乎都围绕这两个被普遍认可的学说开展。人们还假设了无数的其他模型：胆碱能，钙，线粒体，膜运输，炎症，淋巴，微生物感染，神经血管和细胞相假说，然而这些替代性的概念与淀粉样蛋白和tau理论框架仍然难以区分。事实仍然是，Aβ可能是导致AD的必要因素，但不是充分因素。然而，介导Aβ和tau毒性的分子途径、细胞回路和病理生理机制尚不完全清楚。几十年来，科学家们一直努力研究，通过靶向作用疾病过程中的关键基因来开发新型阿尔兹海默病疗法，但收效甚微。新的治疗方式通常是针对淀粉样蛋白和tau等传统靶点开发的，而在新的靶点上，大多是传统的治疗方式，例如小分子。值得注意的是，大约一半的多靶点干预是细胞疗法。尽管研究者们做出了各种尝试和努力，仍有200多种候选药物失败或被暂停临床试验。近年来，抗-Aβ治疗、以tau蛋白为靶点的治疗、炎症调节剂、抗氧化剂、神经保护治疗、调节细胞钙稳态、降糖药、降血脂药和中药等多种治疗方法被研究，以探索其对AD患者的潜在作用。除了APP、PSEN1和PSEN2，早在1993年的遗传学研究中人们就发现了APOE4是AD的主要风险基因。ApoE 蛋白作为大脑中的主要脂蛋白载体。这是第一个被确定的LOAD的风险基因，并且 APOE 基因型也影响家族性和早期形式AD的风险。除了APOE，其他几个LOAD 风险基因，如髓系细胞上表达的触发受体（TREM2）、载脂蛋白（clusterin） 和膜糖蛋白（ sortilin 1）等都参与脂质代谢。2AD治疗的“今生”目前AD的治疗方法主要有物理、药物及精神治疗法。虽然目前仍未有治疗AD的特效药物。但临床数据表明，一些药物对预防及治疗AD具有显著的效果。开发较多的靶点有乙酰胆碱酯酶、β淀粉样蛋白、Tau蛋白、NMDA受体和丁酰胆碱酯酶等。据药融云数据统计，截至2022.05.25，全球共有2145个阿尔茨海默病研发药物（包括 active 和 inactive），其中IND以上研发阶段的药物占比仅为13%，包括临床Ⅰ期107个，临床Ⅱ期105个，临床Ⅲ期51个。图片来源：药融云全球药物研发数据库值得一提的是，以上研发药物中，处于研究终止状态的药物共有343个，无后续进展报道的有975个，二者占比达到61.45%。AD药物研发仍是举步维艰。目前上市的抗AD药物包括4种，胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、Aβ抑制剂以及肠道菌群调节剂。这些药物可以通过抑制乙酰胆碱活性促进或恢复胆碱功能，对于初期和中期 AD患者起治疗作用，维持患者认知状态。
GV-971和单克隆抗体aducanumab 是2003年以来批准的两种新药，它们为AD的治疗提供了新思路。GV-971是一种海洋衍生的低聚糖，于2019年11月在中国被批准用于轻至中度AD患者。它靶向以脑-肠轴，并可能通过调节肠道菌群的失衡和减少神经炎症来提高认知能力。Aducanumab是一种靶向Aβ的单克隆抗体，是迄今为止第一个能够准确增加Aβ蛋白清除率的治疗方法。2021年6月7日，FDA“加速批准”其用于轻度AD患者，但其疗效仍存在问题，需要更多的临床评估。抗Aβ治疗、神经调节治疗、干细胞治疗和中药是近2年临床应用的主要方法。目前，三种靶向Aβ的单克隆抗体正在中国进行临床试验：SHR-1707、lecanemab和gantenerumab。恒瑞医药的SHR-1707于2021年3月被批准用于一期临床试验。卫材/渤健的lecanemab于2022年5月初完成BLA提交，FDA已授予BLA优先审查。PDUFA日期为2023年1月6日。此前，FDA已授予了lecanemab快速通道资格（FTD）和突破性疗法认定（BTD）。罗氏的gantenerumab计划于2022年6月开始一项新的 III 期试验（SKYLINE 研究），评估其在阿尔茨海默病早期阶段的受试者中的有效性和安全性。近年来，神经调节治疗AD的注册临床试验数量不断增加。重复经颅磁刺激（rTMS）和经颅直流电刺激（tDCS）是目前研究最广泛的两种非侵入性脑刺激（NIBS）干预措施。越来越多的证据表明，NIBS可能是治疗AD患者的一种有效方法。在干细胞治疗方面，许多动物研究表明，干细胞治疗可以减少或抑制神经元的死亡。自我更新、多向分化能力、低致瘤性和免疫调节特性使其成为神经退行性疾病的一个有前途的选择。间充质干细胞和人类神经干细胞是治疗AD的理想候选药物。在中药方面，针灸是中医中最具代表性的非药物治疗方法之一，由于其有效性和副作用少，近年来受到越来越多的关注。三联醒神益智针灸疗法和针灸联合多奈哌齐这两项临床研究正在进行中，以评估针刺治疗AD的有效性和安全性。在其他的治疗方法探索中，研究者们也有一些发现，比如叶酸联合维生素B12对AD患者的认知能力有积极的治疗作用；萝卜硫素对大脑健康具有多方面的神经保护作用；抗精神病药物氨磺必利被用于缓解AD患者的神经精神症状。此外，音乐疗法结合强光疗法也被发现可以改善睡眠障碍患者的睡眠质量。非药物干预，如音乐治疗、认知干预、有氧运动和饮食治疗，副作用较少，可能为AD患者提供有前途的治疗选择。3AD治疗的探索虽然AD的发病机制异常复杂，但研究人员并没有放弃在该领域的深入探索。主要研究方向有5个：对具体机制的探索、对靶点的探索、对治疗方法的探索、对疾病检测方式的探索、对疾病疫苗的探索。以下列举近半年多研究人员在AD领域的一些新发现：
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