热烈祝贺《中国药理学报》「NASH专刊」出版！十多位专家分享真知灼见，中国NASH新药联盟和药时代全力协助

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前言

热烈祝贺《中国药理学报》「NASH专刊」出版！十多位专家分享真知灼见，中国NASH新药联盟和药时代全力协助

当谈到未被满足的医疗需求时，非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，作为非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 一种渐进性严重形式，绝对名列其中，当下影响着上亿的患者。在过去二十多年时间里，全球各地制药公司和生物技术公司都投入了大量的资源，致力于NASH药物的发现和开发。令人遗憾的是，截止今日，还没有一款NASH药物被FDA、EMA或任何其它主要的监管机构批准。2019年以来，NASH药物研发屡屡遇挫，其未来面临巨大的不确定性，对该领域的资本投资明显放缓，这个重要的赛道正经历着一个“寒冬”。

我们不禁要问，NASH机制复杂，它的生物学基础和有效药物靶点是什么？主要监管问题有哪些？如何跨越第一款NASH药物成功获批道路上的障碍？

为了探讨这些问题，《中国药理学报》（Acta Pharmacologica Sinica，简称APS）特别邀请十多位行业专家，就NASH药物发现和开发所面临的挑战和机遇，从不同角度分享他们的真知灼见，于近日正式出版NASH专刊，内容涵盖NASH的疾病机制和起源、治疗靶点和诊断、新药研发和监管等多个重要方面。

热烈祝贺《中国药理学报》「NASH专刊」出版！十多位专家分享真知灼见，中国NASH新药联盟和药时代全力协助

https://www.nature.com/collections/bfdbficjfj

中国NASH新药联盟副主席牛俊奇教授、创始委员吴健教授受邀撰稿。

中国科学院上海药物所徐华强教授是本专刊的主编，药时代创始人、中国NASH新药联盟秘书长郭劲松博士有幸受邀为共编，协助该专刊的专家邀请、专刊社论等方面的部分工作。

十篇综述文章，多角度解读

热烈祝贺《中国药理学报》「NASH专刊」出版！十多位专家分享真知灼见，中国NASH新药联盟和药时代全力协助

NASH是一种非常复杂的疾病，从根本上是一种代谢稳态的紊乱，表现为葡萄糖、脂质和胆汁酸代谢的失调。在脂质代谢方面，胆汁酸有助于不溶于水的脂肪和胆固醇吸收到肝脏和血液循环中，其作用长期以来一直被忽视，最近几年开始受到研究人员越来越多的关注。作为一种胆汁酸核受体，FXR在胆汁酸的合成、排泄和吸收方面发挥着关键的作用。因此，FXR一直是开发NASH治疗方法的热门靶点，包括奥贝胆酸在内的许多候选药物已进入临床试验。中国科学院上海药物所研究员谢岑博士及同事撰写的文章，《Bile acid and receptors: biology and drug discovery for nonalcoholic fatty liver disease》，总结了目前关于胆汁酸及其受体在NAFLD和NASH发展中的作用，还总结了治疗NASH的胆汁酸及其受体药物的开发进展，包括胆汁酸类似物和非胆汁酸调节剂。

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https:// doi.org/10.1038/s41401-022-00880-z

厦门大学生命科学学院李勇教授及同事撰写的文章，《FXR: structures, biology, and drug development for NASH and fibrosis diseases》，全面回顾了FXR的结构和功能，FXR调节剂的发展，以及FXR调节剂的构效关系。基于结构分析，文章讨论了开发新一代治疗性FXR调节剂以克服当前限制的潜在策略，为肠肝和代谢疾病的治疗提供新的视角。

https://doi.org/10.1038/s41401- 021-00849-4

人体的新陈代谢受到昼夜节律循环的控制，例如，每天胆汁酸排泄的上调与下调与食物的摄入相对应。打破遵循昼夜节律的代谢周期也可能引发导致NASH的代谢紊乱。REV-ERB是一种孤儿核受体，在控制肝脏代谢节律中起关键作用，其失调可能导致NASH。美国佛罗里达大学Thomas P. Burris教授及同事撰写了综述文章《The role of REV-ERB in NASH》，回顾了REV-ERB与NASH相关的功能以及靶向REV-ERB治疗NASH的潜力。

https://doi.org/10.1038/s41401-022-00883-w

NASH还以营养和能量过剩为特征，表现为肝脏和其它外周组织中的脂肪堆积加剧。线粒体是细胞的动力源，其稳态是肝脏健康的关键。在《Mitochondria homeostasis: Biology and involvement in hepatic steatosis to NASH》一文中，中国科学院上海药物研究所研究员、国家新药筛选中心药物筛选部主管李静雅教授及其同事回顾了线粒体稳态的生物学及其在NASH肝脂肪变性中的作用，指出进一步的研究应侧重于确定线粒体稳态机制在肝脂肪变性发展为NASH过程中的作用和调节，以促进预防和治疗NASH的药理学调节剂的发现。

https://doi.org/ 10.1038/s41401-022-00864-z

葡萄糖是所有生物体的首选碳源，葡萄糖失衡已导致许多疾病，包括糖尿病和NASH。在人体中，葡萄糖代谢受到代谢激素的严格调节，包括胰岛素、胰高血糖素和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)。GLP-1及其类似物已被成功用于治疗糖尿病，针对NASH适应症的临床试验也在进行中。中科院上海药物所研究员王明伟教授、杨德华教授及团队对该重要赛道进行了综述（《GLP-1 mimetics as a potential therapy for nonalcoholic steatohepatitis》）。

https://doi.org/10.1038/s41401-021-00836-9

传统的蛋白质靶点之外，microRNA正在兴起，除了作为NASH生物标志物外，还在调节代谢和NASH疾病进展中发挥关键作用。许多microRNA已被证明可通过增加脂质积累、氧化应激、线粒体损伤和炎症来促进NAFLD的发生和进展。由miR-23a-27a-24-2和miR-23b-27b-24-1组成的miR-23-27-24基因簇与各种生物过程以及许多疾病有关。在《The miR-23–27–24 cluster: an emerging target in NAFLD pathogenesis》一文中，吉林大学第一医院牛俊奇教授及团队回顾了当前关于miR-27、miR-24和miR-23在 NAFLD/NASH发病机制中的认知，并讨论了它们在NAFLD/NASH诊断和治疗中的潜在重要作用。

https://doi.org/10.1038/s41401-021- 00819-w

由于过去几年中NASH新药研发频频遇挫，因此关于研发管线的综述对于该领域的公司和专业人士来说很有价值。复旦大学基础医学院吴健教授及同事通过《Updates on novel pharmacotherapeutics for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis》一文回顾了NASH药物开发领域的最新进展，重点关注目前处于II期和III期试验的候选治疗药物的疗效和安全性。他们预计，随着对NASH发病机制和关键终点的加深了解，在可预见的未来，安全性和有效性均可接受的疗法将有望获批用于NASH的治疗。

https://doi.org/10.1038/s41401-022-00860-3

在NASH患者中，纤维化阶段是对长期不良事件最具预测性的因素。尽管一些新药在临床前研究中显示出前景并导致肝脏脂肪含量和脂肪性肝炎的改善，但其中相当一部分未能达到改善纤维化的组织学终点。在综述文章《Current status and challenges in the drug treatment for fibrotic nonalcoholic steatohepatitis》中，上海交通大学医学院范建高教授及同事讨论了评估NASH患者纤维化改善治疗效果的当前定义，并总结了具有不同机制的新药。文章还总结了开发针对纤维化NASH和NASH肝硬化的新药所面临的挑战。

https://doi.org/ 10.1038/s41401-021-00822-1

为了研究疾病进展和在研药物的有效性，需要有一双“眼睛”来检查患者。虽然无创诊断方法是理想的，并且正在被深入地研究，但预计肝活检将在未来几年继续作为NASH诊断的金标准。目前肝活检被用作NASH临床试验的主要纳入标准和主要治疗终点，FDA和EMA指南表明，一款NASH治疗新药如果希望临床批准，其临床试验应包括肝活检证实的纤维化程度达到2期或更高的NASH患者。尽管肝活检具有很大的价值，但它在患者入组和安全性方面面临着前所未有的挑战。在《Histological assessment based on liver biopsy: the value and challenges in NASH drug development》一文中，首都医科大学附属友谊医院尤红教授和团队回顾了肝活检在NASH新药开发中的价值和挑战。

https://doi.org/10.1038/s41401-022-00874-x

尽管有监管机构发布的官方指导原则，但由于导致NASH的肝外因素以及FDA机构中将适应症分散在不同的审评部门，最终产品批准的监管途径仍不清楚。曾经在FDA领导CDER、CBER、医疗器械等多个部门、经验非常丰富的Brian Harvey博士通过《NASH: regulatory considerations for clinical drug development and U.S. FDA approval》一文，探讨了NASH新药临床开发的监管考虑和FDA批准的标准。他表示监管过程将继续围绕临床试验终点不断发展，以支持NASH疗法的批准，其中包括基于肝脏和传统的代谢指标的测量。

https://doi.org/10.1038/s41401- 021-00832-z

结语

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理解疾病机制和开发NASH治疗方法仍面临巨大挑战。尽管存在这些挑战，人们还是见证了基因编辑、基因组测序、蛋白质组学、大规模化学合成方面的重大技术突破。随着对NASH这一未被满足的医疗需求的关注愈来愈大以及对该领域的投资逐渐增加，可以预计NASH领域将在基础科学和疗法开发方面进入快速推进阶段。我们希望这个收集了10篇专门针对 NASH综述的专刊，将就NASH生物学、药物靶点、诊断和监管问题提供有价值的见解，这些真知灼见最终有望助力首款NASH药物的早日诞生。

《中国药理学报》、中国NASH新药联盟、药时代计划于近期举办专场直播，邀请专刊文章作者与广大朋友们云端交流，共同探讨NASH赛道的最新进展、挑战和机遇。欢迎广大朋友们关注！

关于《中国药理学报》

《中国药理学报》(Acta Pharmacologica Sinica，www.chinaphar.com)创刊于1980年9月，由中国药理学会和中科院上海药物研究所主办，中国科协主管。2000年起正式注册为全英文出版。2009年起与英国Nature Publishing Group合作出版（www.nature.com/aps）。

《中国药理学报》是中国自然科学核心期刊之一，是药理及其邻近学科的国内带头刊物，主要报道生物医药领域的创新性研究论文和基于作者自己研究工作为主的综述性文章，来稿遍及30多个国家和地区，同步发行印刷板和网络版。《中国药理学报》是美国科学引文索引（Science Citation Index）选录的中国期刊之一，同时进入BA、CA、Current Contents / Life Sciences、Index Medicus、PubMed、Scopus等十余种国际著名检索系统。《中国药理学报》2021年SCI影响因子为7.189，总被引频次14909次，位列JCR Q1区。

关于中国NASH新药联盟

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中国NASH新药联盟，作为一个聚焦NASH新药研发的非盈利性行业组织，汇聚了研发、医疗、服务、投资、监管、咨询等相关行业的机构和个人，通过分享信息、举办会议、培训等活动促进会员、行业同仁之间的交流、合作以及联盟与监管机构、国外同类组织之间的互动、合作，提升中国NASH新药研发的整体水平，最终推动、加快NASH新药的研发、上市，惠及中国及全球的患者。

关于药时代

秉承“聚焦新药研发，荟萃行业精华，分享交流合作，共筑健康天下！”这一宗旨和目标，药时代致力于打造一个服务中国新药研发行业和企业的专业平台，目前得到二十多万研发、投资等领域专业人士的信任和支持。我们提供新媒体宣传推广、线上线下活动、项目转让及投融资顾问等服务。了解详情，欢迎到访https://www.drugtimes.cn！

参考资料：

Xu HE, Guo JS. All about NASH: disease biology, targets, and opportunities on the road to NASH drugs. Acta Pharmacol Sin. 2022；https://doi.org/10.1038/ s41401-022-00900-y.
Jiao TY, Ma YD, Guo XZ, Ye YF, Xie C. Bile acid and receptors: biology and drug discovery for nonalcoholic steatohepatitis. Acta Pharmacol Sin. 2022; https:// doi.org/10.1038/s41401-022-00880-z.
Tian SY, Chen SM, Pan CX, Li Y. FXR: structures, biology, and drug development for fibrosis diseases. Acta Pharmacol Sin. 2022; https://doi.org/10.1038/s41401- 021-00849-4.
Griffett K, Hayes ME, Boeckman MP, Burris TP. The role of REV-ERB in NASH. Acta Pharmacol Sin. 2022; https://doi.org/10.1038/s41401-022-00883-w.
Li YF, Xie ZF, Song Q, Li JY. Mitochondria homeostasis: biology and involvement in hepatic steatosis to NASH. Acta Pharmacol Sin. 2022; https://doi.org/ 10.1038/s41401-022-00864-z.
Chen Y, Xu YN, Ye CY, Feng WB, Zhou QT, Yang DH, et al. GLP-1 mimetics as a potential therapy for nonalcoholic steatohepatitis. Acta Pharmacol Sin. 2022; https://doi.org/10.1038/s41401-021-00836-9.
Ru L, Wang XM, Niu JQ The miR-23–27–24 cluster: an emerging target in NAFLD pathogenesis. Acta Pharmacol Sin. 2022; https://doi.org/10.1038/s41401-021- 00819-w.
Yang YY, Xie L, Zhang NP, Zhou D, Liu TT, Wu J. Updates on novel pharmacotherapeutics for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Acta Pharmacol Sin. 2022; https://doi.org/10.1038/s41401-022-00860-3.
Shi YW, Fan JG. Current status and challenges in the drug treatment for fibrotic nonalcoholic steatohepatitis. Acta Pharmacol Sin. 2022; https://doi.org/ 10.1038/s41401-021-00822-1.
Tong XF, Wang QY, Zhao XY, Sun YM, Wu XN, Yang LL, et al. Histological assessment based on liver biopsy: the value and challenges in NASH drug development. Acta Pharmacol Sin. 2022; https://doi.org/10.1038/s41401-022-00874-x.
Harvey BE. NASH: Regulatory considerations for clinical drug development and U. S. FDA approval. Acta Pharmacol Sin. 2022; https://doi.org/10.1038/s41401- 021-00832-z.