30亿美元一日蒸发！lonis两项重磅临床合作失败

2026年7月9日，对反义寡核苷酸（ASO）领军企业Ionis而言，堪称“黑色24小时”。

一天之内，两项承载着数十亿美元预期的核心合作管线接连折戟。与阿斯利康联合开发的Eplontersen（商品名：Wainua）在转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变（ATTR-CM）的III期试验中未达主要疗效终点；与罗氏合作十余年的Tominersen在亨廷顿病（HD）领域的探索亦黯然落幕。

资本市场迅速作出反应。截至7月9日收盘，Ionis股价跌逾23.9%，市值蒸发超30亿美元；阿斯利康股价跌逾5.7%。

来源：雪球网

其一，机制的充分验证。 作为靶向肝脏TTR mRNA的”基因消声器”，Eplontersen通过抑制TTR蛋白生成发挥作用，这一策略已在遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（hATTR-PN）适应症上获得FDA批准上市。

其二，MNC的重金押注。 自2021年起，Ionis与阿斯利康围绕Eplontersen达成了总金额超36亿美元的两轮重磅合作，阿斯利康一举拿下该药全球独家商业化权利。花旗此前甚至预测其ATTR-CM适应症峰值销售额可达62亿美元。

基于上述原因，H.C. Wainwright在试验结果公布前给予ATTR-CM适应症高达75%的获批概率。然而，这样的高期待下，让临床失败显得格外沉重。

回到试验本身。CARDIO-TTRansform作为全球规模最大的ATTR-CM试验，纳入了1432例患者。其中，高达80%的患者在试验期间接受了TTR稳定剂（如tafamidis）治疗。具体来看，57%在基线时即已用药，另有24%在试验期间启动了稳定剂。

临床数据显示，在已接受稳定剂的患者群体中，加用Eplontersen并未观察到任何额外治疗效应；仅在未接受稳定剂的单药治疗亚组中，才观察到名义上显著的事件减少。

除了辉瑞已筑起的标准治疗壁垒外，Eplontersen的暂时退场还为其他竞品打开了战略窗口。

在沉默剂路线内部，Alnylam旗下的Amvuttra抢占了最致命的时间窗口。Wainua原计划在2027年上市，与Amvuttra正面竞争。如今上市暂缓，给Alnylam留下了在窗口期内，全力巩固ATTR-CM版图的时机。

而在稳定剂阵营，BridgeBio的Attruby正以差异化叙事加速追赶。其最新公布的心肾保护数据，为其在ATTR-CM版图的竞争中增添了新的筹码。

资本市场向来敏锐，当地时间周四盘前，Alnylam与BridgeBio股价应声上涨，涨幅分别接近18%与10%。

当三方压力同时涌来，Ionis失去的不仅是一个适应症的竞争资格，更是整个ATTR-CM战场上的战略主动权。

就在同日，罗氏宣布终止与Ionis合作开发的ASO药物Tominersen的II期GENERATION HD2临床试验。这款旨在通过抑制突变HTT蛋白治疗亨廷顿舞蹈症（HD）的ASO药物，在历经十年的探索后，宣告研发终止。

Tominersen的研发本身就历经坎坷。2017年，罗氏以重金获得该分子的全球开发权益；2021年，其全球III期GENERATION HD1研究因独立数据监察委员会评估风险收益比不佳而被提前终止。此后，罗氏基于亚组分析调整策略，提出“年轻且早期患者可能从降低HTT蛋白中获益”的假设，并启动了II期GENERATION HD2试验。如今，这一希望同样落空。

罗氏在公开信中指出，在16个月的治疗期内，Tominersen达到了安全性和生物标志物终点，患者体内突变亨廷顿蛋白水平显著下降。但在评估患者功能、认知及身体功能的临床主要终点上，治疗组与安慰剂组相比未表现出统计学差异。生化指标的改善未能转化为疾病严重程度的临床缓解，成为终止该项目的核心原因。

与此同时，罗氏自研的另一款ASO管线RG6496亦宣告失败。RG6496被设计为精准靶向突变蛋白而不影响正常野生型蛋白的“高选择性方案”。但在I期Point-HD研究中，仅有3名受试者完成首次给药，长期动物毒理研究即发现该药无法支持长期重复给药。由于无法满足慢性治疗需求，罗氏最终决定提前结束研究，并停止继续给予第二剂治疗。

罗氏强调，两项管线的终止是基于各自数据的独立决策，纯属时间上的巧合。但这一巧合的背后，是ASO药物在靶点验证、递送效率、长期安全性等多个维度上同时面临挑战的现实。

对于Ionis而言，2026年本应是里程碑密集兑现的一年：两个自主疗法上市、四项NDA提交、五项合作管线III期数据读出。如今，Wainua和tominersen的失败为这一宏大叙事蒙上了阴影。

但Ionis发言人表示，公司将继续专注于推进神经学管线，包括正在FDA审评的zilganersen。这张尚存的底牌，或许是Ionis在至暗时刻握紧住的火种。

作为全球获批ASO药物数量最多的公司，Ionis具备深厚的技术底蕴与平台韧性，走出阵痛期只是时间问题。但前路依然充满挑战，递送效率、组织特异性、脱靶效应及长期安全性，仍是ASO技术下一阶段必须攻克的壁垒。

在动态演变的临床版图中，机制的颠覆性从不具备永续性，它随时可能被更早占据治疗路径的实践所覆盖。这迫使研发者重新校准评价坐标系：药物评价的终极尺度，不是它在孤立环境下的疗效值，而是在真实世界的治疗生态中，它能否在标准治疗的既有壁垒之上，凿出不可替代的增量空间。