浅谈：免疫检查点抑制剂——LAG-3

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浅谈：免疫检查点抑制剂——LAG-3

免疫系统可以识别并消除癌细胞，但会受到抑制性受体和配体的影响。机体在正常情况下，免疫检查点可以通过调节自身免疫反应的强度来维持免疫耐受，然而机体在受到肿瘤侵袭时，肿瘤细胞通过异常激活免疫检查点，抑制机体对肿瘤细胞免疫监视和清除，实现肿瘤细胞的增殖和逃逸。阻断免疫检查点的药物，可以解除肿瘤对免疫的抑制，调动或者激发机体自身的免疫功能，进而帮助患者抑制、杀伤肿瘤细胞。

近年来，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点阻断剂在市场上掀起了巨大风浪，仍有许多处在临床试验的免疫检查点抑制剂，不为我们熟悉，下面着重介绍LAG-3抑制剂。

LAG-3 (Lymphocyte-activation-gene-3)是一种由LAG-3基因编码的，主要表达在活化的T细胞、NK细胞、和浆细胞样树突状，具有T细胞功能调节功能的细胞表面分子蛋白。于1990年被发现，2007年第7届国际人类白细胞分化抗原专题会议命名为CD233。

LAG-3的主要配体是MHCII，它以CTLA-4和PD-1相似的方式负性调节T细胞的增殖与活化，也有研究表明它在抑制调节性T细胞功能中发挥作用，维持CD8T细胞处于耐受性状态的作用等。临床前研究显示，抑制LAG-3能够让T细胞重新恢复细胞毒性作用，从而限制肿瘤的生长，成为许多制药公司肿瘤免疫疗法的靶点，目前涉及LAG-3临床开发主要用三项。

IMP321

IMP321由Prima BioMed 开发的大分子抗癌化合物，是可溶型的LAG-3，主要用于增加免疫系统对肿瘤的反应，IMP321有两种临床用途，一种是“低剂量”(例如250 mg)作为癌症疫苗的佐剂，另一种是“高剂量”(如12次注射，每次6 mg)作为一线“化学-免疫疗法”，但IMP321却没有免疫原性的(临床试验中没有检测到anti-IMP321抗体)。

在2000-2008年，主要进行了本药的临床前研究，2005年起逐渐走向了临床的研究。目前Prima BioMed有两项IMP321在研的临床项目，分别是(1)与紫杉醇联合应用于HER2阴性转移性乳腺癌患者的随机双盲安慰剂对照研究，该II期临床试验招募241例患者，预计于2019年6月结束，2020年12月完成主要研究报告；(2)与Keytruda (Pembrolizumab，PD-1抑制剂)合用治疗不可切除或转移性黑色素瘤的I 期试验，用以评估IMP321安全性和可能的协同PD-1抑制剂的作用，本试验预计于2018年6月结束，12月提交主要的研究报告。

尽管还没有进一步的报告数据公布，但早在2015年5月下旬，PrimaBioMed已经提交了一份关于使用IMP321与免疫检查点抑制剂联合使用的临时专利申请，其后的临床前工作显示出联合给药具有更高的有效率，这些似乎也在暗示IMP321临床效果和前景。

BMS-986016

研究和评估BMS-986016剂量的I期试验，单独应用或与Opdivo (nivolumab，PD-1抑制剂)联合用于治疗多种癌症，部分结果表明BMS-986016可能具有干扰肿瘤细胞生长和扩散的能力，同时根据BMS网站的数据显示用于黑色素瘤、实体瘤的I/IIa临床试验和慢性淋巴细胞白血病的I临床试验在进展中。

GSK 2831781

GSK2831781是葛兰素史克(GSK)研制的一种抗自身免疫性疾病的单克隆抗体，靶向病变器官部位积累LAG-3活化T细胞，通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC，antibody-dependent cellular cytotoxicity)和补体依赖性细胞毒性反应(CDC，complement-dependent cytotoxicity)破坏这些活化T细胞，从而使它们从体内消耗殆尽。在2011年5月刊登在Clinical and Experimental Immunology的文章报道了Nantes 团队的研究，“GSK 2831781在灵长动物模型上结核菌素诱导的IV型超敏模型上，可以抑制Th1诱导的皮肤炎症”，这提示GSK可以将GSK 2831781应用在银屑病的治疗上。

在2015年初，GSK 2831781的进行了第一个针对银屑病患者和健康人的随机的，双盲，安慰剂对照和单次剂量一期临床试验。该试验招募约67名受试者，其中一半健康者，一半斑块性银屑病患者。除了评估安全性和耐受性之外，该研究还将调查行动机制和临床终点。该实验已于2018年2月完成。进一步的数据还有待披露。

目前，针对免疫检查点阻断的药主要是PD-1/PD-L1为主，国内也有多家药企宣布了相关的临床试验，但其他免疫检查点如LAG-3, IDO抑制剂、CD137、CD134等，这些都是我们可以开拓新的方向。同时目前主要研究都集中在单克隆抗体的研发，而关于免疫检查点阻断的小分子化学药物报道不多，考虑到小分子在药物动力学性质方面的众多优点，在单一疗法和其它组合方案里表现出的更大灵活性，可为患者和医生提供一个新的治疗选择。

参考文献：

[1] Brignone, C., et al., IMP321 (sLAG-3), an immunopotentiator for T cell responses against a HBsAg antigen in healthy adults: a single blind randomised controlled phase I study. J Immune Based Ther Vaccines, 2007. 5: p. 5.

[2] IMP321 as Adjunctive to a Standard Chemotherapy Paclitaxel Metastatic Breast Carcinoma.

（https://clihttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02614833?term=AIPAC&recrs=ab&rank=1）

[3] Phase 1 Study of IMP321 Adjuvant to Anti-PD-1 Therapy in Unresectable or Metastatic Melanoma (TACTI-mel).

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02676869?term=Tactimel&recrs=ab&rank=1）

[4] Prima BioMed announces new IP for its Lead IMP321 Development Program. （www.primabiomed.com.au/investor/pm/2015/1347.php）

[5] A First in Human Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of a Intravenous (IV) Dose of GSK2831781 in Healthy Volunteers and Patients With Plaque Psoriasis. （https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02195349

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