浅谈:免疫检查点抑制剂——LAG-3

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免疫系统可以识别并消除癌细胞,但会受到抑制性受体和配体的影响。机体在正常情况下,免疫检查点可以通过调节自身免疫反应的强度来维持免疫耐受,然而机体在受到肿瘤侵袭时,肿瘤细胞通过异常激活免疫检查点,抑制机体对肿瘤细胞免疫监视和清除,实现肿瘤细胞的增殖和逃逸。阻断免疫检查点的药物,可以解除肿瘤对免疫的抑制,调动或者激发机体自身的免疫功能,进而帮助患者抑制、杀伤肿瘤细胞。
近年来,以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点阻断剂在市场上掀起了巨大风浪,仍有许多处在临床试验的免疫检查点抑制剂,不为我们熟悉,下面着重介绍LAG-3抑制剂
LAG-3 (Lymphocyte-activation-gene-3)是一种由LAG-3基因编码的,主要表达在活化的T细胞、NK细胞、和浆细胞样树突状,具有T细胞功能调节功能的细胞表面分子蛋白。于1990年被发现,2007年第7届国际人类白细胞分化抗原专题会议命名为CD233。
LAG-3的主要配体是MHCII,它以CTLA-4和PD-1相似的方式负性调节T细胞的增殖与活化,也有研究表明它在抑制调节性T细胞功能中发挥作用,维持CD8T细胞处于耐受性状态的作用等。临床前研究显示,抑制LAG-3能够让T细胞重新恢复细胞毒性作用,从而限制肿瘤的生长,成为许多制药公司肿瘤免疫疗法的靶点,目前涉及LAG-3临床开发主要用三项。

IMP321

IMP321由Prima BioMed 开发的大分子抗癌化合物,是可溶型的LAG-3,主要用于增加免疫系统对肿瘤的反应,IMP321有两种临床用途,一种是“低剂量”(例如250 mg)作为癌症疫苗的佐剂,另一种是“高剂量”(如12次注射,每次6 mg)作为一线“化学-免疫疗法”,但IMP321却没有免疫原性的(临床试验中没有检测到anti-IMP321抗体)。
在2000-2008年,主要进行了本药的临床前研究,2005年起逐渐走向了临床的研究。目前Prima BioMed有两项IMP321在研的临床项目,分别是(1)与紫杉醇联合应用于HER2阴性转移性乳腺癌患者的随机双盲安慰剂对照研究,该II期临床试验招募241例患者,预计于2019年6月结束,2020年12月完成主要研究报告;(2)与Keytruda (Pembrolizumab,PD-1抑制剂)合用治疗不可切除或转移性黑色素瘤的I 期试验,用以评估IMP321安全性和可能的协同PD-1抑制剂的作用,本试验预计于2018年6月结束,12月提交主要的研究报告。
尽管还没有进一步的报告数据公布,但早在2015年5月下旬,PrimaBioMed已经提交了一份关于使用IMP321与免疫检查点抑制剂联合使用的临时专利申请,其后的临床前工作显示出联合给药具有更高的有效率,这些似乎也在暗示IMP321临床效果和前景。

BMS-986016

研究和评估BMS-986016剂量的I期试验,单独应用或与Opdivo (nivolumab,PD-1抑制剂)联合用于治疗多种癌症,部分结果表明BMS-986016可能具有干扰肿瘤细胞生长和扩散的能力,同时根据BMS网站的数据显示用于黑色素瘤、实体瘤的I/IIa临床试验和慢性淋巴细胞白血病的I临床试验在进展中。

GSK 2831781

GSK2831781是葛兰素史克(GSK)研制的一种抗自身免疫性疾病的单克隆抗体,靶向病变器官部位积累LAG-3活化T细胞,通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC,antibody-dependent cellular cytotoxicity)和补体依赖性细胞毒性反应(CDC,complement-dependent cytotoxicity)破坏这些活化T细胞,从而使它们从体内消耗殆尽。在2011年5月刊登在Clinical and Experimental Immunology的文章报道了Nantes 团队的研究,“GSK 2831781在灵长动物模型上结核菌素诱导的IV型超敏模型上,可以抑制Th1诱导的皮肤炎症”,这提示GSK可以将GSK 2831781应用在银屑病的治疗上。

在2015年初,GSK 2831781的进行了第一个针对银屑病患者和健康人的随机的,双盲,安慰剂对照和单次剂量一期临床试验。该试验招募约67名受试者,其中一半健康者,一半斑块性银屑病患者。除了评估安全性和耐受性之外,该研究还将调查行动机制和临床终点。该实验已于2018年2月完成。进一步的数据还有待披露。

浅谈:免疫检查点抑制剂——LAG-3
目前,针对免疫检查点阻断的药主要是PD-1/PD-L1为主,国内也有多家药企宣布了相关的临床试验,但其他免疫检查点如LAG-3, IDO抑制剂、CD137、CD134等,这些都是我们可以开拓新的方向。同时目前主要研究都集中在单克隆抗体的研发,而关于免疫检查点阻断的小分子化学药物报道不多,考虑到小分子在药物动力学性质方面的众多优点,在单一疗法和其它组合方案里表现出的更大灵活性,可为患者和医生提供一个新的治疗选择。
参考文献:
[1] Brignone, C., et al., IMP321 (sLAG-3), an immunopotentiator for T cell responses against a HBsAg antigen in healthy adults: a single blind randomised controlled phase I study. J Immune Based Ther Vaccines, 2007. 5: p. 5.
[2] IMP321 as Adjunctive to a Standard Chemotherapy Paclitaxel Metastatic Breast Carcinoma.
(https://clihttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02614833?term=AIPAC&recrs=ab&rank=1)
[3] Phase 1 Study of IMP321 Adjuvant to Anti-PD-1 Therapy in Unresectable or Metastatic Melanoma (TACTI-mel).
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02676869?term=Tactimel&recrs=ab&rank=1)
[4] Prima BioMed announces new IP for its Lead IMP321 Development Program. (www.primabiomed.com.au/investor/pm/2015/1347.php)
[5] A First in Human Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of a Intravenous (IV) Dose of GSK2831781 in Healthy Volunteers and Patients With Plaque Psoriasis. (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02195349
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