现在的ADC，像极了当年的PD-1

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下一个希望之星

PD-1之后，ADC成为了下一个希望之星。

ADC其实并不算是一个新概念。最早上市的ADC药物可以追溯到2000年，是辉瑞研发的Mylotarg。

由于安全问题，第一代ADC在2010年退市，并未掀起ADC赛道的波澜。后来罗氏的第二代ADC药物T-DM1，效果也只能说还不错，但远达不到开创ADC新时代的程度。

直到2019年，DS-8201横空出世展示出对现有疗法的颠覆效果，此后更是一次又一次刷新了人们对于ADC药物的期待。ADC药物的天花板也因为DS-8201的出现，而不断提高。

2021年《Nature Reviews Drug Discovery》发布的一篇文章更是预测，到2026年全球已上市ADC药物的市场规模将超过164亿美元，折合人民币近1100亿元。

一款新药的爆红，点燃的是整个ADC赛道，ADC成了人人追捧的香饽饽。根据Insight 数据库统计，截至2021年底，全球共有408个ADC药物处于不同研发阶段，其中，国内共有74个ADC处于不同研发阶段，进入临床后期的共有17款。

就像当年，药企如果管线里没几个PD-1产品，都不好意思说自己是做创新药的一样。如今不管是在一级市场还是二级市场，不了解ADC药物，都不好意思说自己投创新药。

也正因此，近年来围绕着ADC的重磅交易几乎每年都在发生。比如，2020年吉利德以 210 亿美元的高价收购了ADC公司 Immunomedics， 创下当年最高交易纪录。

2021年，荣昌生物靠着ADC药物成功出海，获得西雅图基因2亿美元首付和24亿美元里程碑付款，刷新了当年国产创新药license out纪录。

而今年的重磅交易，很有可能又会来自ADC领域。不久前《华尔街日报》报道，默沙东正在评估收购ADC巨头西雅图基因的可能性。目前，西雅图基因市值325亿美元，如果双方对收购事宜能达成一致，那么毫无疑问，ADC领域将再次诞生一项重磅交易。

可以说，如今一款优秀的ADC无论在哪里都能够成为硬通货。回到国内来看，ADC药物几乎成了新药研发最火的阵地，甚至被市场形容，内卷如PD-1。

进度较为领先的荣昌生物，已有适应症获批上市。除此之外，不论是百济神州、君实生物、信达生物等Biopharma，还是乐普生物、多禧生物等Biotech，或者是恒瑞医药、华东医药这些老牌药企，管线中都少不了ADC的身影。

一场ADC角逐赛，正在火热上演。

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更考验实力的残酷赛道

与PD-1不同的是，ADC赛道更为残酷，也更考验实力。

一方面，与PD-1药物之间效果的差异不会太明显不同，在ADC这条赛道上，迭代的ADC药物会对前一代ADC造成降维打击。

比如，第二代ADC王者T-DM1目前正在经历第三代ADC王者DS-8201的碾压。

在DS-8201问世之前，T-DM1可以说是ADC江湖的老大。2021年的T-DM1全球销售额达21.78亿美元，当之无愧的重磅炸弹药物。

但DS-8201无情地将T-DM1挤下老大的宝座。在头对头临床试验中，DS-8201打败了T-DMD1。在美国NCCN乳腺癌指南中，DS-8201已取代T-DM1成为HER2阳性乳腺癌二线疗法的首选方案。

为了在DS-8201登陆国内之前，抢占更多的市场份额，除了降价T-DM1没有更好的选择。短短半年之内T-DM1降价两次，总体价格降幅达到了56.7%。曾经的ADC老大都落得如此境地，更遑论后来者。

另一方面，ADC领域的技术门槛，可能会使得一些实力不足的药企不成功先成仁。

毕竟和ADC相比，PD-1只是一种单抗制备，工艺要简单得多。而ADC则是由单抗、毒素，连接子三部分构成的复杂结构，这决定了它的制备工艺也会更为复杂。

ADC仅报一个临床研究申请（IND），化学成分生产和控制（CMC）的工作量就是单抗药物的三倍。

毕竟，在生产ADC药物中，需要将抗、毒素，连接子三者偶联。其中连接子和毒素的合成反应相对容易，但将连接子与抗体偶联是将化学小分子和生物大分子相接，工作难度会大得多。

并且，在ADC的制备过程中，需要考虑的要素太多。既要考虑药物抗体比（DAR），又要考虑载药量分布、游离药物清除等多重因素。总而言之，多个因素环环相扣，牵一发而动全身。

虽然目前ADC赛道一片繁荣，但上百个处于研发阶段的ADC并不是都有未来，在高研发门槛面前，能不能真正成药都还是个未知数。

比如百奥泰，即便按照T-DM1的图纸抄作业，最后也没能做出一款me too产品。更何况，如今抄作业的目标，变成了更难的DS-8201。

悲观地说，百奥泰是第一个但不会是最后一个研发失败的国产ADC。

这也告诉我们，讨论内卷的前提是，至少产品能够成功获批才有资格被卷。如果产品还没成功就倒在了研发的半路上，那么，很可能连内卷的资格都没有。

不过，硬币总有两面。从另一个角度来说，更高的进入门槛意味着，或许未来ADC领域竞争格局可能会好过PD-1。

对于药企而言，只要能成功拿到ADC的门票，希望还是有的。

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谁是下一个百济、信达？

好风凭借力，送我上青云。

回头看百济、君实、信达能够从Biotech晋升为Biopharma，都离不开踩中了PD-1这阵风。

2018年6月，O药率先在国内获批上市，7月K药也在国内获批上市。同年12月，君实生物的PD-1药物就获批上市，成为首个获批的国产PD-1，一时风光无两。世间武功唯快不破，这是君实的PD-1够脱颖而出的关键。

而信达生物作为后来者，则是依靠着打价格战打入PD-1的战场。2019年，信达生物的PD-1用药费用从几十万降至十万元，凭借低价成为当时唯一进入医保目录的国产PD-1，以此实现了弯道超车。

虽二者成功的方式虽各有不同，但终归都是抓住了风口。

那么，ADC领域是否能再造一个信达、君实、百济神州？答案，或许是肯定的。

虽然DS-8201无比强悍，几乎以一己之力挡住其他HER ADC的去路。但即便强如DS-8201也并非完美无缺。

DS-8201最为人所诟病的就是安全性。在多个临床试验中都发现了DS-8201有几率会引发间质性肺炎，而这一是一种可能致死的副作用，也正因此DS-8201被FDA黑框警告。

这也成为了ADC赛道的突破点之一。如果能够研发出更为理想的ADC，既能保证药物的有效性又能保证药物的安全性。那么，内卷也将不足为惧。

并且，ADC赛道与PD-1赛道的最大的不同在于，PD-1是一种药物，而ADC是一类药物，有着更广阔的想象空间。

这也就意味着，DS-8201所挡住的路并非是ADC前行的唯一通路，在ADC这个领域仍然可以走出许多条差异化之路。

可以选择差异化靶点，还可以通过差异化适应症，选择先拿到一张ADC的入门票，正如荣昌生物选择胃癌这一适应症突围而出。

除此之外，ADC药物从靶点、到抗体、连接子、毒素的每一个零件都具备创新空间，药企可以通过差异化ADC的设计来实现ADC的迭代。就像DS-8201所做的那样，通过升级偶联方式和毒素，击败二代ADC。

当然，正如上文所说，这是一个极其考验药企实力的赛道。理想很丰满现实很骨感，迭代说起来容易做起来难。

从第二代ADC到第三代ADC的升级，花费了近十年时间。而到了第三代ADC这里，迭代或许更难。毕竟，第三代ADC已经打破了曾经的天花板，一张试卷从70分提高到90分容易，但要做到满分很难。

但在新药研发领域，高风险与高收益相伴相生。ADC的破内卷的答案早已写下，只看药企如何选择。

文／方涛之