抗体偶联药物（ADC）是由抗原特异性靶向作用的单克隆抗体和高活性细胞毒类化学药物偶联而成, 是一种很有潜力的新型肿瘤治疗靶向药物。这类修饰抗体能够通过抗体部分特异性结合癌细胞表位的抗原而选择性地将高活性细胞毒药物运送到肿瘤细胞内, 这将使癌症患者治疗疗效最大化, 药物全身毒副作用最小化。
截至目前，全球一共有14款ADC药物获批上市（去除ADC生物类似药），涉及靶点11个，适应症涵盖实体瘤和血液瘤。
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2021年ADC药品全球销售额 Top 10
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2026年ADC药品全球销售额Top 10
从下图可以看到，前述ADC药品预计到2026年市场规模近150亿美元，5年复合增速达到22.1%。2026年Seagen和安斯泰来合作的enfortumab vedotin（Padcev®）销售额为30.99亿美元，跃升至第一位，5年的复合增速为46.2%。而罗氏trastuzumab emtansine（Kadcyla®）销售额则微降到23.04亿美元，5年复合增速为-0.7%。tisotumab vedotin（Tivdak®）5年复合增速最高，可达187.6%，销售额近12亿美元，从2021年第十位升至2026年第六位。
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重磅ADC药品点评
（1）trastuzumab emtansine（Kadcyla®，T-DM1）：首款治疗乳腺癌的ADC，目前史上销售额最大
Kadcyla是一款HER2ADC药物，于2013年获FDA批准上市，先后获批HER2阳性转移性乳腺癌和接受新辅助治疗后残存病灶的HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗。2020年1月，T-DM1获NMPA批准上市，适应症为接受紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后，仍残存侵袭性病灶的、HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。
结构设计上，T-DM1采用曲妥珠单抗，细胞毒药物采用了微管蛋白抑制剂DM1，连接子采用MCC Linker。T-DM1作为早期的ADC药物，其结构设计存在不足，在payload的选择上，DM1毒性有限，不及同为微管蛋白抑制剂的MMAE和MMAF，纵观上市的ADC药物，仅T-DM1采取了DM1作为Payload；此外，由于采用不可裂解的linker，尽管稳定性提升，但不具有旁观者效应。DM1的DAR为3.5。就T-DM1的代谢特征而言，它的半衰期为4天，清除率为0.68 L/天。
（2）brentuximab vedotin（Adcetris®）：血液瘤领域史上最成功的ADC
在Mylotarg撤市后的一年，也就是2011年，第二代抗体偶联药物Brentuximab vedotin（Adcetris）获得FDA的批准，用于治疗霍奇金淋巴瘤和复发性间变性大细胞淋巴瘤。从某种意义上讲，Adcetris才是真正的首个获批上市的抗体偶联药物。2020年5月获NMPA批准用于治疗成人CD30阳性复发/难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（R/R sALCL）和复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL），成为我国市场第二个获批的ADC药品。
结构设计上，Adcetris是由靶向CD30的单抗cAC10（SGN-30）与阻止微管蛋白聚合进而抑制有丝分裂的Monomethyl auristatin E（MMAE），通过一个可被蛋白酶切割的接头连接而成。CD30抗原蛋白是霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma, HL) 癌细胞过度表达的靶点, Adcetris 通过其抗体部分特异性靶向CD30靶点, 将微管蛋白抑制剂MMAE高效输送到癌细胞内部, 在癌细胞内微管蛋白抑制剂MMAE可通过抑制微管蛋白的聚合阻碍癌细胞分裂增生, 杀死癌细胞。
(3) trastuzumab deruxtecan（Enhertu®，T-DXd）：全球最具潜力ADC
Enhertu是一种靶向HER-2阳性表达细胞的ADC药物，通过一种4肽连接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab（曲妥珠单抗）与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，阻断DNA复制过程，造成细胞死亡。同时也已证实DXd在拓扑异构酶I中抑制活性高于SN-38和DX-8951f。Enhertu的DAR接近8，是目前已上市获批其他ADC的2~4倍，有助于向靶细胞输送更多的药物。
2019年12月，美国FDA加速批准Enhertu上市，治疗接受过2种或以上抗HER2疗法的治疗的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。基于DESTINY-Gastric01试验的结果，T-DXd（6.4mg/kg）在多个国家被批准用于治疗接受过以曲妥珠单抗为基础治疗后进展的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌成人患者。
2022年3月Enhertu在国内的上市申请获得CDE受理，并于4月24日拟被纳入优先审评公示中。申请上市的适应症为：单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。
2022年ASCO年会上，Enhertu（trastuzumab deruxtecan）治疗HER2低表达的不可切除或转移性乳腺癌患者的3期临床试验结果正式公布。DESTINY-Breast04 试验的主要终点分析结果显示：与化疗方案相比，T-DXd将HR 阳性、HER2低表达转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险降低了 49%（PFS 风险比 [HR] 0.51；95% 置信区间 [CI]：0.40-0.64；p<0.001)。根据盲法独立中央审查（BICR）评估，T-DXd 治疗组患者的中位 PFS 为10.1个月，而化疗组患者为5.4个月。T-DXd在HER2低表达的转移性乳腺癌患者中显示出具有临床意义的生存获益，这是第一个根据HER2低表达选择患者进行治疗的试验，将有可能改变这些患者的诊疗模式。
（4）enfortumab vedotin（Padcev®）：全球首款治疗尿路上皮癌的ADC药物
Padcev通过蛋白酶可切割的连接子-马来酰亚胺己酰基-缬氨酸-瓜氨酸 (MC-Val-Cit) 连接在抗体的半胱氨酸残基上，有效载荷为MMAE。其靶向细胞表面蛋白Nectin-4。它的DAR为3.8。2019 年12月获得FDA批准用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。2022年4月EC批准其作为单一疗法，用于治疗既往接受过含铂化疗和 PD-1/L1抑制剂的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。
（5）tisotumab vedotin（Tivdak®）：全球首款治疗宫颈癌的ADC药物
Tivdak是利用Seagen的ADC技术在Genmab的TF人源单克隆抗体基础上联合开发而成，该技术利用一个蛋白酶可裂解的linker将微管破坏剂monomethyl auristatin E（MMAE）共价连接到抗体上。非临床数据表明，Tivdak的抗癌机制是ADC与表达TF的癌细胞结合，随后ADC-TF复合物内化，并通过蛋白水解释放 MMAE。MMAE破坏分裂活跃的癌细胞的微管网络，导致细胞周期停滞和细胞凋亡。2021年9月20日，FDA批准Seagen和Genmab联合开发的Tivdak上市，用于治疗在化疗期间或化疗后病情进展的复发性或转移性宫颈癌成人患者。
04 小结
抗体偶联药物作为一类新型药物, 通过已建立的药物技术平台可以采用针对不同抗原靶点的抗体、不同的连接子和不同作用机制的小分子毒素药物进行组合, 开发出针对不同靶点和适应症的创新药物。
虽然已有多款抗体偶联药物上市或在Ⅲ期临床研究中, 但目前抗体偶联药物也存在一些问题或缺点需要不断克服和突破。
① 新靶点选择: 抗体偶联药物的成功开发依赖于选择合适的抗原靶点, 使该类药物的抗体部分可以与之特异性高活性结合, 新靶点抗原应在肿瘤中的表达水平较高, 在正常组织中的表达很少或不表达, 或仅在特定组织类型中有表达, 以提高药物的安全性和有效性。
② 目前抗体偶联药物对实体瘤靶向输送作用相对较弱, 可能与肿瘤细胞表面抗原表达多样性、肿瘤血流供应不正常、肿瘤部位渗透压高有关。新型工程小型化抗体对肿瘤的穿透性较高, 利用小型化抗体构建的抗体偶联药物也许能够解决肿瘤靶向穿透不足的问题。另一方面用于抗体偶联药物开发的理想抗体应该是人源化或全人源单抗体, 使其能够高效结合肿瘤细胞而与正常细胞没有交叉反应, 以降低药物免疫原性。
③ 目前已上市或处于临床研究阶段的抗体偶联药物大多数使用的毒素为微管蛋白抑制剂美登素类(maytansinoids) 和甲基澳瑞他汀类(auristatins)。该类小分子毒素一方面为非水溶性药物, 另一方面药物毒性较大, 有可能造成神经麻痹等不良反应, 开发新型亲水性的小分子药物, 可以提高药物的吸收利用率, 同时也可以规避专利等问题。
④ 连接子及偶联技术需要进一步优化改进, 非水性连接子有可能改变抗体电荷分布而导致其聚集产生聚体, 稳定亲水性连接子和定点偶联技术可以提高药物血浆稳定性和肿瘤部位细胞毒素的可控释放, 也可以提高药物的纯度和组分均一性, 最大程度减少药物非靶向和全身性毒性, 进一步提高药物的安全性和药物疗效。
参考资料：
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本篇文章来源于微信公众号:药时代
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