细胞信号通路研发进展

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细胞信号通路（Cell Signaling Pathway）通常是指能将细胞外的分子信号经细胞膜传入细胞内，从而发挥效应的一系列反应通路，是控制代谢活动、细胞分裂和分化、感觉信息的生长和处理的基础。简单来说，细胞通过分泌各种化学物质来调节代谢、实现功能。人体中信号通路一般是由分泌释放信息物质的特定细胞、信息物质（包含细胞间与细胞内的信息物质和运载体、运输路径等）以及靶细胞（包含特异受体等）等构成。

信号转导通常包括以下步骤（图1）：特定的细胞释放信息物质→信息物质经扩散或血循环到达靶细胞→与靶细胞的受体特异性结合→受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统→靶细胞产生生物学效应。通过这一系列的过程，生物体对外界刺激作出反应。

图1.细胞信号传导步骤

来源：https://www.microscopemaster.com

信号接收是细胞信号传导的第一步，涉及检测源自细胞外环境的信号分子。不同类型的细胞（单细胞生物、多细胞生物的细胞等）接触到不同类型的信号，其中大部分是化学性质的。有两种机制可以实现将信号转导到细胞内信号通路中：机制一是信号分子/配体与细胞表面的受体结合；机制二是配体通过或扩散穿过细胞膜，进入细胞并与位于细胞核或细胞质中的受体结合。在前者中，多细胞生物的受体往往对给定的分子具有特异性，例如多巴胺受体特异性结合多巴胺、胰岛素受体结合胰岛素。其中G蛋白偶联受体（GPCR）和酶联受体是与不同类型化学配体结合的两种最常见的受体类型。此外，对于配体通过配体门控通道（也称为离子型受体）进入细胞的情形，主要包括允许钙、钠和钾等离子通道。

转导是细胞信号传导的第二步。除了能通过细胞膜进入细胞的配体外，大多数配体无法进入细胞，仅能通过与受体结合，导致受体的构象发生变化，继而影响信息传递到细胞后的一系列事件。例如在磷酸化级联反应中，配体与受体的结合导致受体构象变化，将中继分子释放到细胞中，然后该分子继续与其他细胞内蛋白质相互作用。而在受体介导的内吞作用中，信号分子首先附着在受体上，然后膜内陷，此时受体和信号分子被包含在形成囊泡的凹坑中,分子从囊泡中释放再到达目的地。与信号分子不同，受体会被运输回膜，之后整个过程循环往复进行。

细胞信号传导的第三步涉及引发的特定细胞反应。以代谢为例，细胞中环磷酸腺苷 (cAMP) 的增加会激活激酶A，该酶参与磷酸化酶激酶和糖原合酶的磷酸化。磷酸化酶激酶参与糖原向葡萄糖的转化，而糖原合酶的作用是阻止葡萄糖向糖原的转化，最终导致体内葡萄糖加快分解，从而产生更多的能量，满足身体所需。

第四步是信号传导被重置回原始状态。此时，信号分子与细胞受体分离，阻止后续细胞内作用的发生，使得循环重新开始并随着细胞接收到新信号而继续响应。

目前科学家已发现多种细胞信号通路，包括 Akt、NF-kB 和 Notch 信号通路等，代表性通路如图2所示。

细胞信号通路研发进展图2. 代表性细胞信号通路图

来源：https://biologydictionary.net/

据全球已发表的细胞信号通路文献显示，目前已报道的信号通路研究可分为以下几大类：细胞骨架、细胞周期、细胞代谢、细胞死亡、发育生物学、免疫学、神经科学、干细胞、RNA调控、蛋白合成、表观遗传、泛素、激酶信号和离子通道等（表1）。

表1.细胞信号通路研究分类

来源：Thermofisher、凯莱英整理

虽然细胞信号通路纷繁复杂，已发现的就有成百上千条，但化繁为简，根据信号传播的距离以及发送和接收细胞的最终位置，有5种主要的细胞信号类型：

第一种：胞内分泌信号——留在单个细胞内，但被细胞用来协调和控制在任何给定时刻发生的诸多生化反应。

第二种：自分泌信号由细胞释放，但仍主要对细胞本身采取行动。这些信号还可以在目标区域外短距离传播，并影响附近区域，像免疫细胞一般会分泌自分泌信号。

第三种：Juxtacrine信号从一个细胞发送到相邻细胞。通常，这些信号通过相同的蛋白质和分子传输，这些蛋白质和分子将细胞“绑定”在一起，确保结合的组织产生内聚反应。

第四种：旁分泌信号——从一个细胞发送到紧邻的另一个细胞并传递xaiq。神经细胞中有典型的旁分泌信号现象，当神经信号从一个细胞传递到另一个细胞时，发送信号的细胞会释放神经递质分子，相邻细胞随即启动传递信号，但旁分泌信号只能传播很短的距离。

第五种：内分泌信号，通常由体内分泌激素的组织分泌并传播很远的距离。激素能够在血液中循环，影响全身不同的细胞类型，并最终产生统一的反应。

研究细胞信号通路对发现潜在靶点、研发靶向药物具有重要意义。例如，针对恶性肿瘤肺癌，除了广为所知的EGFR、ALK、ROS1等靶向抑制剂，以及PD-1/PD-L1单克隆抗体外，科研人员近年来发现肿瘤相关的成纤维细胞（CAF）作为肿瘤微环境的核心元素，对肿瘤细胞的发生、生长、侵袭及转移也起到关键作用，有望成为第三类肿瘤治疗“靶点”。美国麻省总院癌症中心的研究团队近期报道了肺癌中CAF的功能差异，并将其分为三种功能亚型，并分析了不同亚型的临床意义，对肺癌靶向治疗提供新思路，该结果已发表在Cancer Cell期刊上。

此外，新晋“网红”PROTAC药物，也成为各路生物技术公司争相研发的新品种(表2)。PROTAC全称蛋白降解靶向嵌合体，即利用泛素-蛋白酶体系诱导靶向蛋白降解。泛素蛋白酶体系统，是通过蛋白泛素化和蛋白酶体降解不可逆地移除靶蛋白，从而治疗疾病。与传统小分子药物不同，PROTAC无需与目标蛋白长时间、高强度的结合，便可捕获蛋白并将其降解，因此有望突破传统难以成药的靶点并克服耐药性问题。毫无疑问，细胞信号通路研究能发现更多靶点，为PROTAC药物提供更多疾病新靶标，从而治愈更多患者。

表2.全球在研PROTAC药物进展（截止2022年4月20日）细胞信号通路研发进展来源：凯莱英整理