JAK/STAT信号通路的失调与各种疾病有关(表1)。例如,JAK2的V617F突变常常导致骨髓增生性肿瘤(MPN)。此外,当细胞因子水平异常升高后,就会激活JAK/STAT通路,从而诱导基因转录,引起类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)等自身免疫性疾病。表1(来源:The JAK-STAT signaling pathway: from bench to clinic)
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JAK抑制剂
图2 JAK/STAT通路的众多治疗靶点
(来源:The JAK-STAT signaling pathway: from bench to clinic)
(来源:The JAK-STAT signaling pathway: from bench to clinic)
第一代JAK抑制剂包括tofacitinib、oclacitinib、baricitinib和ruxolitinib,它们以JAK蛋白上的酪氨酸激酶结构域为目标,是ATP竞争性化合物。然而该结构域高度保守,因此第一代JAK抑制剂的选择性较差,副作用也大。 第二代JAK抑制剂大多也具有ATP竞争性,但选择性有所提高。例如,upadacitinib是一种选择性JAK1抑制剂,2019年被批准用于RA。然而,它也会一定程度上抑制JAK2,导致贫血。这里有必要提一下特异性(specificity)和选择性(selectivity)的差别,一般生物药才会说特异性,小分子药常说选择性。原因是像抗体这种生物制剂对其靶点具有高度特异性,几乎不会产生脱靶效应,就像锁和钥匙,大多数钥匙在“错误”的锁中根根本不起作用。而小分子抑制剂则不同,它与其靶点以及ATP处于米氏平衡,例如JAK1抑制剂在JAK1上与ATP的竞争,其效力高于JAK2、JAK3或TYK2。然而,随着细胞内药物浓度的增加,它可能会影响ATP与这些其他JAK激酶的结合,并失去选择性(图3)。更麻烦的是,胞内药物浓度不仅取决于剂量,还取决于每个患者的年龄、体重、肝肾功能、药物相互作用等多种因素。因此绝对的选择性很难达到。图3 JAK抑制剂的选择性在低浓度和高浓度下的不同效果 (来源:Basic Mechanisms of JAK Inhibition)除了提高选择性外,JAK抑制剂还发展出了一些其他方向。一种是开发多靶点药物,这些药物不仅抑制JAK/STAT通路,还抑制其他途径。例如Fedratinib是一种JAK2抑制剂,同时还能抑制FLT3的活性,已被FDA批准用于治疗骨髓纤维化(MF)。再比如Gusacitinib除了抑制JAK家族的所有四个成员外,还能抑制SYK2。此外,还处于临床研究的抑制剂ritlecitinib也是JAK3/TEC双靶点抑制剂。
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