在这个过程中,最先启动的是人体的先天性免疫反应,大部分人都可以通过先天性免疫反应限制病毒到达肺泡并防止出现组织损伤,在这个情况下,新冠病毒感染仅仅会导致轻度和中度的呼吸系统症状,患者不需要特殊的治疗就可以康复。这揭示了新冠病毒流行初期女性感染重症症状及死亡率都低于男性的原因——女性的先天性免疫反应能力高于男性。但遗憾的是,如果初始的免疫反应没能及时地遏制住病毒,导致病毒向肺部传播,那么有可能导致严重的免疫反应,包括肺水肿、空气交换功能障碍等;另外病毒可能进一步通过血液传播,引起全身炎症,导致感染性休克以及重要器官肝肾等的器官衰竭。有效的免疫反应可以及时的遏制新冠病毒的发展,但是如果免疫反应无法及时迅速发挥作用,则可能导致进一步的新冠病毒感染并诱发死亡.图片来源:Mesenchymal stem cell therapies for COVID-19: Current status and mechanism of action.由于我们对新冠病毒感染和发展至重症的各个阶段有了更为清晰的了解,干细胞治疗在对抗新冠病毒感染的各个阶段也有了对应的研究。人们将干细胞治疗对抗新冠病毒感染的作用分成以下四个部分:图片来源:Mesenchymal stem cell therapies for COVID-19: Current status and mechanism of action.分别是抗菌作用、免疫调节作用、抗凋亡作用以及修复再生作用。通过这4个作用,干细胞疗法可以在前期有效地切断新冠病毒向肺部转移;中期有效地调节肺部免疫环境;并在后期重建和修复肺部损伤。当然这几个作用在治疗中可以同时发挥作用。也是因为人们更加了解新冠病毒以及干细胞在新冠病毒感染及发病整个过程中的作用,干细胞在新冠病毒感染患者的治疗中也得到了进一步的应用。下图则为2020年下半年不同国家注册的关于干细胞治疗新冠病毒感染患者的临床试验申请。该时间节点临床注册试验.图片来源:Mesenchymal stem cell therapies for COVID-19: Current status and mechanism of action在这一阶段,干细胞疗法用于新冠病毒感染患者治疗的临床试验已经越来越多。其中包括2020年9月,中国科学院院士王福生在第十三届中国生物产业大会公布的干细胞治疗新冠肺炎患者的Ⅱ期临床研究结果,不过相比较于初始探索,后续的治疗患者的数量开始增加,从最初的1例、7例到后续的几十例和上百例,这增加了临床实验的整体评估和研究结果出来的时长。在这个过程中,人们也开始对间充质干细胞的预处理、给药途径、治疗剂量及频率以及应用在新冠病毒感染的阶段进行了探索性的研究,以寻找到干细胞治疗的最佳时机以及最佳剂量。在这一阶段,干细胞治疗已经正式进入作为一款药物治疗新冠病毒感染的探索期,寻找最佳的干细胞治疗方案成为研究的重要目标。而在接下来的2021年,干细胞疗法将在新冠病毒治疗的临床试验中发挥更多的作用。
2021年
在2020年中,人们对新冠病毒感染后发病过程以及干细胞治疗在新冠病毒感染后可以发挥的作用有了详细的了解。因此在2021年和2022年的1618篇研究(Pumbed以“干细胞”和“COVID-19”为检索词进行检索)中,主要关注点是干细胞在临床试验中是否可以发挥出真正的治疗效果。在这里,可以将干细胞治疗新冠病毒感染患者的根据实验的安全性和有效性进行区分:安全性相信大家都比较了解;有效性可以根据新冠病毒感染后出现症状的患者进行区分,即轻中症患者和重症患者,来判断干细胞疗法用于治疗新冠病毒感染患者的实际效果。间充质干细胞通过其分化潜能、免疫调节、抗炎因子的分泌、迁移和归巢、抗凋亡特性、抗病毒作用以及通过细胞外囊泡在肺相关疾病治疗中发挥作用.图片来源:参考资料1我们以2022年3月24日发表在《Stem Cell Research & Therapy》杂志上研究对2021年和2022年至今的一些临床试验结果进行汇总分析。在一项有41名COVID-19患者(12名接受干细胞治疗,19名为对照组)参与的临床试验结果显示:干细胞治疗组没有患者从重症进展到危重症,死亡人数为0;但是对照组有4名患者最终死亡,死亡率高达10.34%。通过影像学检查发现:干细胞治疗组肺部炎症消失更快。在接受干细胞治疗3天后患者的细胞因子水平显著下降,同时淋巴细胞计数可以更快地恢复到正常水平。一项来自土耳其的研究报告中,一共有210名重症/危重症COVID-19患者接受了干细胞治疗,患者接受的干细胞治疗量为1~2X10^6/kg,结果显示:接受干细胞治疗的患者其存活率会显著提高;患者的肺部功能恢复也更快,细胞因子风暴发生的概率更低。另一项来自西班牙的研究对于输注频次进行了研究。在本次研究中,一共有13名COVID-19 患者参与。其中2人接受单次的干细胞治疗注射,10人接受了两次的干细胞治疗注射,1人接受了3干细胞治疗注射,每次干细胞的注射量为0.98X10^6/kg,结果如下图所示:本次研究患者接受治疗后情况.图片来源:参考资料2接受三次干细胞治疗的患者整体情况稳定。不过总体来说,样本量较小,注射频次和患者总生存期的改善需要进一步的研究。除了以上研究之外,还有三个研究小组分别展示了I/II 期双盲实验的研究。第一项研究中,12名COVID-19患者接受了单次干细胞治疗,另外12名患者接受了两次干细胞治疗,两组均未发现严重的副作用反应情况,并且干细胞治疗可以显著地改善患者的生存率并缩短患者的恢复时间。第二项研究中,研究人员对40名重症COVID-19患者进行了一项双盲、多中心的临床研究。其中20名患者接受了1X10^6/kg及连个干细胞输注,20名患者作为对照组。结果显示:接受干细胞治疗的患者的生存期是对照组的2.5倍!干细胞治疗也显著改善了患者体内的细胞因子水平。与前面两项研究不同,第三项研究的人数达到了100人。研究小组开启了一项针对100名重症患者的II期双盲、安慰剂对照、多中心随机临床研究。在这项II期研究中,和35名对照组患者相比,65名接受干细胞治疗的患者显著改善了肺部的病理特征,降低了出现肺部炎症的概率。在随访时间达到12个月的时候,干细胞治疗组患者的CT图像正常的患者比例要显著高于对照组。同时干细胞治疗有效改善了患者的睡眠情况和日常活动情况。干细胞治疗的长期益处也值得我们关注。王福生院士团队于2022年1月发表在《eBioMedicine》杂志上的研究,为我们带来了全球第一个也是最大的一个前瞻性长期随访研究的间充质干细胞治疗严重新冠肺炎患者的临床试验。同样是100名患者,王福生院士及其团队在长达1年的随访时间内每隔3个月会对患者进行一次随访调查。结果显示:和安慰剂组相比,人脐带间充质干细胞治疗组全肺病变体积改善了10.8%,并且在随访的每个节点,均显示出干细胞治疗组优于安慰剂组的治疗效果。除了这些单项研究之外,还有多项研究对目前的干细胞治疗研究结果进行了荟萃分析,结果均显示其对于重症和危重症患者有着较好的治疗效果,并且安全性也很好。不过目前来说干细胞治疗仍旧存在一些挑战因素。下图总结了目前干细胞治疗各个阶段的挑战和对策。干细胞治疗新冠病毒感染各个阶段的挑战及应对策略.图片来源:参考资料1
作者:CellPlus 审校:小龙包参考资料:[1] Ali Golchin,et al.Mesenchymal Stem Cell Therapy for COVID-19: Present or Future.Stem Cell Rev Rep. 2020; 16(3): 427–433.[2] Prompetchara E, Ketloy C, Palaga T. Immune responses in COVID-19 and potential vaccines: Lessons learned from SARS and MERS epidemic. Asian Pacific journal of allergy and immunology. 2020;38(1):1–9. doi: 10.12932/AP-200220-0772.[3] Huang Chaolin, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet. 2020;395(10223):497–506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.[4] Weiss, A. R. R., & Dahlke, M. H. (2019). Immunomodulation by Mesenchymal stem cells (MSCs): Mechanisms of action of living, apoptotic, and dead MSCs. Frontiers in Immunology, 10(JUN), 1–10. 10.3389/fimmu.2019.01191. Glenn JD. Mesenchymal stem cells: Emerging mechanisms of immunomodulation and therapy. 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