ABBV-151目前还处于临床1期,但近年来聚焦GARP的研究越来越多,GARP作为潜在的靶向Treg细胞免疫抑制通路的新靶点,可作为结直肠癌的治疗靶标,在三阴性乳腺癌、胰腺癌、肝细胞癌和尿路上皮癌等其它癌症领域,GARP抑制剂已经取得重要进展。此外,双特异性抗体也是备受青睐的一个研发方向,其中以PD-L1/TGF-β双抗居多。PD-L1是程序性细胞死亡配体,PD-1/PD-L1信号通路在肿瘤免疫的逃逸中扮演着重要角色。PD-L1/TGF-β双抗可通过同时阻断PD-L1和TGF-β这两个免疫抑制信号通路,从而恢复和增强机体的抗癌反应。同类产品中,德国默克的M7824(bintrafusp alfa)声名在外。ASCO 2018年会上,默克宣布了正在进行的I期临床试验(NCT02517398)的数据:在PD-L1高表达的非小细胞肺癌患者中,Bintrafusp alfa的客观缓解率高达71.4%;在HPV相关肿瘤中,Bintrafusp alfa的客观缓解率达41.7%。基于这一令人振奋的数据,2019年2月,葛兰素史克与默克签署了一项总额高达37亿欧元的全球合作开发协议,默克将从GSK获得3亿欧元的首付款,并有资格获得最高5亿欧元的潜在开发里程碑付款(由肺癌项目的数据触发),以及最高29亿欧元的未来批准和商业化里程碑。然而在2021年,Bintrafuspalfa遭遇一系列失败之后,2021年10月,默克宣布与葛兰素史克共同决定终止双方关于Bintrafusp alfa的协议,该决定意味着葛兰素史克3亿欧元的预付款以及已投入的数亿欧元研发费用彻底打水漂。目前默克已终止了Bintrafusp alfa多个瘤种的临床,在研临床仅剩宫颈癌。国内PD-1/TGF-β和PD-L1/TGF-β在研产品众多,覆盖瘤种较广。其中,恒瑞医药的SHR-1701近年利好消息较多,研发进度也是一马当先。Nature Reviews曾将Fast-Follow品种价值的时间窗口限定在5年,价值在2年以内为100%、2-5年为38%、超过5年仅为17%。然而在中国,Fast-Follow的时间间隔单位是以月计量的,半年以下的项目比比皆是。2021年ASCO上恒瑞公布SHR-1701用于实体瘤和EGFR突变NSCLCⅠ期临床数据,SHR-1701用于实体瘤ORR达17.8%,DCR为40%;SHR-1701二线治疗EGFR突变NSCLC(EGFRTKI耐药)的ORR达16.7%,DCR为50%,三级以上的TRAE率为7.4%,包括贫血、低血钾症等,没有4-5级TRAE。恒瑞SHR-1701在研临床文献列表:1. Haodi Zhao, Jing Wei, Jian Sun. Roles of TGF-β signaling pathway in tumor microenvirionment and cancer therapy.Int Immunopharmacol.2020 Dec;89(Pt B):107101. doi:10.1016/j.intimp.2020.107101.2. Li, Z. Truncation of TGF-β docking receptor GARP is linked to human disease.Eur J Hum Genet 27, 1157–1158 (2019). https://doi.org/10.1038/s41431-019-0411-83. Metelli, A., Salem, M., Wallace, C.H. et al. Immunoregulatory functions and thetherapeutic implications of GARP-TGF-β in inflammation and cancer. J HematolOncol 11, 24 (2018). https://doi.org/10.1186/s13045-018-0570-z4. Metelli A, et al. Surface Expression of TGFb Docking Receptor GARP PromotesOncogenesis and Immune Tolerance in Breast Cancer. Cancer Res. 2016; 76(24)7106-7117.5. de Streel G, Bertrand C, Chalon N, Liénart S, Bricard O, Lecomte S, Devreux J,Gaignage M, De Boeck G, Mariën L, Van De Walle I. Selective inhibition ofTGF-β1 produced by GARP-expressing Tregs overcomes resistance to PD-1/PD-L1 blockadein cancer. Nature communications. 2020 Sep 11;11(1):1-5.6. Carrillo-Gálvez, A.B.; Quintero, J.E.; Rodríguez, R.; Menéndez, S.T.; VictoriaGonzález, M.; Blanco-Lorenzo, V.; Allonca, E.; de Araújo Farias, V.;González-Correa, J.E.; Erill-Sagalés, N.; et al. GARP Promotes theProliferation and Therapeutic Resistance of Bone Sarcoma Cancer Cells throughthe Activation of TGF-β. Cell Death Dis. 2020, 11, 985.关注“药时代”微信公众号,获取更多精彩内容 ↓ ↓ ↓