最新研究：血液中这5种「蛋白质水平高」的人，感染新冠更易发展为「重症」

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最新研究：血液中这5种「蛋白质水平高」的人，感染新冠更易发展为「重症」

据国家卫健委网站消息，3月6日0—24时，31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团报告新增确诊本土病例214例（广东69例，吉林54例，山东46例，甘肃12例，河北9例，内蒙古7例，江苏5例，上海3例，湖北2例，山西1例，浙江1例，广西1例），含3例由无症状感染者转为确诊病例（吉林2例，浙江1例）。

COVID-19的病理生理学研究表明，失调的促炎和抗炎免疫调节反应可引起肺泡损伤、肺部炎症和急性呼吸窘迫综合征的病理。鉴于先天免疫反应具有个体水平的遗传基础，个体携带的遗传变异可能在个体水平的免疫反应中发挥重要作用。因此，遗传变异可能会影响COVID-19的进展和严重程度。

遗传水平的个体差异有可能是我们理解这个问题的关键：为什么有些人由于症状严重而需要住院治疗而另一些人无需住院就能从COVID-19中恢复？此外，一旦住院，这种个体差异可能会导致一些人走向致命的结局，或导致他们需要呼吸支持的重症监护，而另一些人则可以在没有呼吸系统并发症的情况下恢复。

孟德尔随机化（Mendelian randomization）作为一种流行的遗传流行病学研究设计方法，它使用遗传变异作为工具变量，可以探究暴露和结局之间潜在的因果关系。孟德尔随机化有助于识别可能参与重症病理生理学的血液蛋白质。这种研究方法的结果取决于具体的假设。

图注：观察数据和实验数据的层次结构。孟德尔随机化研究位于实验和观察研究的交界处，其发现可用于提供更可靠的证据来指导干预研究，并在随机对照试验可能不可行时提供有关的潜在公共卫生干预信息。

近日，公共科学图书馆出版的专业学术期刊《PLoS：遗传学》最新发表了一项COVID-19蛋白质组方面的研究，研究人员使用孟德尔随机化方法确定了血液蛋白与严重COVID-19之间的因果关系。这项研究成果复现了先前与COVID-19相关的血液标志物的发现结果，并优先考虑了预测严重COVID-19风险的额外血液标志物。此外，还确定了可能与疾病病理学有关的药物靶点。

研究人员收集了两类数据：血液蛋白GWAS数据，COVID-19 GWAS数据。并将3000多种血液蛋白作为孟德尔随机化法的暴露，以便识别出潜在的，可能分别指示COVID-19住院风险、呼吸支持需求、死亡的生物标志物。

图注：按照生物过程对统计上显著相关的蛋白质进行分组。

经过多次测试校正，使用基因工具，并在孟德尔随机假设下，研究的结果显示：血液中较高的五种蛋白质GCNT4、CD207、RAB14、C1GALT1C1、ABO水平，与COVID-19的住院风险或呼吸支持/死亡风险增高有显著的相关性（ORs＝1.12～1.35）。FAAH2水平升高仅与住院风险增加相关（OR=1.19）。

相反的是，较高水平的SELL、SELE和PECAM-1可降低住院或呼吸支持/死亡的风险（ORs=0.80～0.91）。LCTL、SFTPD、KEL、ATP2A3水平升高与住院风险降低（ORs＝0.86～0.93）有关，而ICAM-1水平升高则与COVID-19呼吸支持/死亡风险降低（OR＝0.84）有关。

这些发现暗示血型标记物和结合蛋白与住院和呼吸支持需求/死亡有关。此外，这些发现还表明，较高水平的内源性大麻素酶可能会增加住院的风险。整体结果与先前COVID-19的相关研究一致，而且此研究还精确定位了可能与疾病病理学有关的药物靶点。

图注：血液标志物推测与住院COVID-19有因果关系。

最新研究：血液中这5种「蛋白质水平高」的人，感染新冠更易发展为「重症」

图注：血液标志物推测与COVID-19引起的呼吸支持需求以及死亡有因果关系。

在此研究的分析中，研究人员没有发现典型的经典免疫蛋白，如白细胞介素6或C反应蛋白。如果有更大的蛋白质数据库，研究人员可以精确定位与疾病病理生理学相关的非标准免疫调节蛋白。

研究结果突出了应用大规模孟德尔随机化分析来识别可能导致严重COVID-19的血液标志物是有效的。使用遗传工具并在孟德尔随机化假设下，研究结果与较高水平的许多粘附分子一致，包括SELE、SELL、PECAM-1和ICAM-1，它们可以防止住院和呼吸支持需求或死亡。越来越多的证据表明严重COVID-19与粘附和内皮功能障碍有关。

综上，这项新研究的结果支持了先前的发现，并确定了与严重COVID-19表型相关的新血液标志物，指出了开发COVID-19预后生物标志物和治疗方法的可能途径。

参考来源：

1. WHO COVID-19全球数据实时统计https://covid19.who.int/

2. Palmos, Alish B., et al. “Proteome-wide Mendelian randomization identifies causal links between blood proteins and severe COVID-19.” medRxiv (2021). https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1010042

3. Davies, Neil M., Michael V. Holmes, and George Davey Smith. “Reading Mendelian randomisation studies: a guide, glossary, and checklist for clinicians.” Bmj 362 (2018). https://doi.org/10.1136/bmj.k601

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