FDA Pazdur主任再发文！聊的还是「临床试验」

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Rick Pazdur医学博士（图片来源：AACR）

FDA Pazdur主任最近频繁登上“药圈热搜”，因信达/礼来 ODAC会议而备受争议，前FDA顶级科学家王亚宁博士甚至为此翻阅了几十篇资料，为我们深度剖析了他在两年时间里态度转变的原因，介绍了FDA的价值取向，顺便聊了聊美国药品定价背后复杂的博弈。建议有出海需求的企业观看王亚宁博士的全程演讲。【推荐阅读：翻看了几十篇资料后，前FDA顶级科学家王亚宁博士把这件事捋顺了（附演讲视频+PPT）】

药时代对Pazdur博士的动态一直保持密切关注。去年，Pazdur博士和FDA肿瘤学卓越中心首席医学官Julia Beaver医学博士在12月15日出版的《新英格兰医学》杂志上发表了一篇备受关注的文章，那就是“The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development”，详细分享了他们关于PD-1赛道扎堆、内卷的见解。

FDA Pazdur主任再发文！聊的还是「临床试验」

文章题目“检查点抑制剂开发的狂野西部”

（图片来源：NEJM官网）

今年2月4日，信达/礼来ODAC会议前几天，Pazdur博士和FDA肿瘤学2部主任Harpreet Singh博士在《柳叶刀肿瘤学》杂志上发表评论文章《Importing oncology trials from China: a bridge over troubled waters?》，题目的中文翻译大致为“从中国引进肿瘤学试验：是一座渡过难关的桥梁吗？

FDA Pazdur主任再发文！聊的还是「临床试验」

（图片来源：Lancet官网）

而就在刚才，Pazdur主任又发了一篇重要的文章《Reexamination of Patient Autonomy and Prior Therapies in Oncology Clinical Trial Eligibility Criteria》，再次探讨了肿瘤临床试验入组资格标准，以及患者是否应当在医生指导下对入组临床试验拥有自主决定权，而不拘泥于“资格标准”。

作者除了Pazdur医学博士和之前共同撰写“The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development”的FDA肿瘤学卓越中心首席医学官Julia Beaver医学博士之外，还有一位华人，她就是第一作者，Jennifer Gao医学博士。

不得不服FDA！里面背景强大的学霸比比皆是。本文就是名校毕业的三位医学博士共同撰写的。

文章摘要如下

在过去的十年里，有超过100个新分子实体和创新性生物制剂获批，全球医疗领域取得了巨大的进展。尽管如此，登记在册的癌症临床试验人数还不到患者总人数的10%，许多患者受限于严格的“临床试验资格标准”而无法参加有望挽救生命的临床试验。

2021年6月，FDA肿瘤卓越中心（OCE）发布了新的指导草案，鼓励将所有无法被治愈的癌症患者纳入癌症临床试验中，不管他们此前是否接受过其他方案的治疗。该文件对患者的治疗决策给予了高度的灵活性使得患者在与医生沟通治疗方案时拥有极大的自主权，同时也保证了患者的安全和临床试验的完整性。

临床试验资格标准的存在一定程度上确保了患者安全性，毕竟我们确实需要一个明确的数值标准，来避免患者在受试过程中由于医疗环境的恶化或药物代谢等问题暴露于潜在的药物毒性之下。

同时这也为招募相似患者提供了一个框架，规定了一项临床试验需要的患者人群——拥有某些恶性的组织学变化或特定的生物标志物。

曾经，许多癌症试验要求受试者既往接受过一定程度的治疗（或是被认定的标准治疗）。

的确，对于新发的、可治愈的癌症患者，有必要让他们先接受一定程度的标准化治疗已确保治愈。但是对于那些几乎无法被治愈的患者，例如：无法切除的实体瘤、局部晚期或转移性肿瘤，或长期总体生存率不佳的恶性血液病。再去要求他们先接受标准治疗才能入组，可能会拖延他们进入临床试验的最佳时机，最终失去了被新型药物或可能有效的药物治愈的机会。

在早期临床试验中，包括首次人体试验，目标是确定药物的安全性、确定药物的初步疗效并确定在后期试验中选用的最佳剂量。对于某些患者来说，此前没有接受过其他的治疗方案，他们仍然希望进入这样的早期临床试验中。原因有二：

试验药物可能针对某些特定基因型突变的肿瘤或特定的肿瘤标志物，从而实现对患者的个性化治疗，取得更好的疗效。
试验药物可能具有更优质的给药途径，从而得到更好的初始数据，或具有比现有治疗更小的副作用。

无论基于哪种原因，患者的自主权和医生的决策都应当得到尊重。无论这些患者此前有没有接受过治疗，都不应当因为早期临床试验的资格标准而将他们排除在外。

此外，扩大受试的人群除了可以给患者提供更多的治疗机会外，也能提高我们对药物的适用性和安全性的了解。

如果该药物会损伤患者的器官功能，就可以初步评估其对合并有器官损伤的患者的疗效和安全性，从而对其适用的人群范围进行合理调整。此外，在药物早期的剂量爬坡试验中评估药物安全性时，应当囊括所有的病人群体，以便确认该药物潜在的毒副作用是否与既往治疗方法不同。

另外，知情同意书的签署是包含在所有临床试验中的重要组成部分，要确保患者在咨询过医生后，对入组该临床试验可能获得的潜在收益和风险有充分的认知，同时要确保患者已经了解其他已有治疗方案的存在。在早期临床试验中，知情同意书的签署更加重要，那包含了更多限制级的安全信息。

后期试验中可能需要同质的患者群体来解释疗效结果，可以对统计设计进行预先指定和实施。根据患者接受的先前治疗，可以在单独的队列中对患者进行评估，或者在预先指定的患者亚组中进行疗效分析。这两种统计策略都可以得到同质患者群体，以解释疗效结果，同时还为患者提供参加临床试验的选择，并允许跨多个治疗线收集信息。在这些亚组中收集的额外信息可能为支持进一步的临床试验提供证据。我们认识到，在某些情况下，招募接受过一系列先前治疗的患者可能会给选择合适的对照组带来挑战，并可能妨碍对试验范围的进一步扩大。知情同意程序应再次确保患者了解参加试验的风险和益处，以及可能存在哪些替代治疗方案及其疗效。

2016 年，外部利益相关者与 FDA 合作，组成工作组来评估和更新癌症临床试验资格标准，最终形成了几份 OCE 指导文件和出版物。这份最新的 FDA 指南草案鼓励将所有无法治愈的癌症患者纳入癌症临床试验，无论他们是否接受过可用的治疗。对于患有无法治愈的癌症的患者，无论他们之前可能接受过何种治疗，是否参加临床试验的决定应该由患者与他们的医生协商决定，而不是由临床试验资格标准为他们预先确定的。

另外两位作者简介：

Jennifer Gao医学博士是FDA肿瘤卓越中心的教育副主任，已在FDA工作了5年半。她2006年毕业于美国哈佛大学，获得化学学士学位，2011年从布朗大学获得医学博士学位。之前在麻省总医院、美国国家癌症中心都工作过，还于2016年至今在乔治城大学担任兼职助理教授。2016年10月加入FDA，工作至今。

Julia Beaver医学博士是FDA 肿瘤内科主任。普林斯顿大学分子生物学本科，宾州大学医学院医学博士。2007年至2013年先后在约翰霍普金斯医院、约翰·霍普金斯大学医学院悉尼金梅尔癌症中心工作。2014年至今担任约翰霍普金斯大学医学院兼职肿瘤学助理教授。2013年8月加入FDA，至今已在FDA工作了8年7个月，担任肿瘤卓越中心肿瘤内科主任、肿瘤疾病办公室副主任（代理）等多个重要职位。

结语

在我国新药出海，因临床试验备受FDA挑战之际，洞悉Pazdur主任和FDA对于临床试验的态度，对于未来冲刺美国市场或有一定指导作用。

药时代将继续密切关注，持续报道，欢迎广大朋友们关注。

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