肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）是一种炎性细胞因子，可以协同调节其它细胞因子的产生、细胞存活和死亡来协调组织的稳态。最初，TNF因其可以在人和小鼠体内诱导肿瘤快速出血性坏死的能力而被命名。TNF-α（Tumor Necrosis Factor α）由活化的巨噬细胞和其他类型的细胞如CD4+ T细胞、中性粒细胞、肥大细胞等释放产生，能够诱导炎症反应和细胞凋亡。TNF-α存在两种生物活性形式：跨膜形（tmTNF-α）和分泌形（sTNF-α）。sTNF-α是由tmTNF-α经过基质金属蛋白酶TACE 的蛋白水解，去除氨基端76个氨基酸残基后形成。研究指出，TNF-α也可以由肿瘤相关微环境中的恶性细胞和免疫细胞产生，其作为内源性肿瘤启动子，通过产生炎症生态环境来促进恶性疾病的进展。 TNF-α抑制剂也是自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）及银屑病性关节炎（PsA）等在内的首选治疗药物。目前认为，TNF-α在自身免疫性疾病的致病机制包括：①诱导内皮细胞表达黏附分子和血管内皮生长因子（VEGF），促进白细胞与血管内皮黏附、渗透，导致局部的炎症反应和血管翳生成；②作用于肝细胞，产生C反应蛋白（CRP）；③分别作用于破骨细胞、滑膜细胞和软骨细胞，导致这些细胞的活化，产生金属蛋白酶、胶原酶、基膜溶解酶及前列腺素E2（PGE2），进一步破坏软骨引起骨侵蚀、关节炎症和软骨破坏；④促使滑膜细胞、巨噬细胞、纤维母细胞和软骨细胞产生白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-8（IL-8）而加重组织损伤。 益赛普（重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白）是中国首个上市的全人源抗体类药物，也是中国风湿病领域第一个上市的TNF-α抑制剂，主要用于治疗类风湿关节炎（2005 年获批）、强直性脊柱炎和银屑病（2007 年获批）。益赛普覆盖了逾3,700 家医院，包括近1,700 家三级医院。凭借先发优势，益赛普上市以来其市占率一直领先，2017年进入医保，2020 年占据市场份额的45.5%，位居第一。由于竞品陆续在国内上市并降价进入医保，TNF-α抑制剂的市场竞争变得激烈。2019年，强生的欣普尼（戈利木单抗）被纳入医保，由于使用方便，月用量一只，差异化竞争优势明显；药王修美乐（阿达木单抗）、类克（英夫利西单抗）通过国谈进入医保，前者价格从3160元降价至1290元，后者从5000元降至2006元；2020 年12月，辉瑞的恩利（依那西普）进入了医保，价格降至TNF-α抑制剂最低，25 mg每支191 元，50 mg每支324.7元，月治疗费用低至1298.8元；此外，复宏汉霖的汉达远月治疗费用1798元，还有更多竞品上市，加剧了TNF-α市场的竞争情况。考虑到巨大的市场需求及生物药渗透率较低，根据弗若斯特沙利文报告，截止2025年，中国TNF-α抑制剂预测销量可达199亿人民币，且将持续增长；2030年预测销量可达380亿人民币。 五种已纳入国家医保目录的TNF-α抑制剂月治疗费用（来源：华金证券）
中国TNF-α抑制剂的市场规模预测（来源：华金证券）
1、据不完全统计，目前全球 获批上市 TNF-α药物40家，其中获批最多的TNF-α药物为阿达木单抗，其次为英夫利昔单抗。根据2020年国内TNF-α市场情况，其中国健的益赛普销量约6.16亿，约占46%的市场份额；Cilag 的类克销量约3.34亿，约占25%的市场份额；艾伯维的修美乐销量约1.2亿，约占9%的市场份额；赛金生物的强克销量约1.07亿，约占8%的市场份额；浙江海正生产的安佰诺销量约8千万，约占6%的市场份额。
2、处于 在研阶段 的TNF-α相关药物161个，其中上市40个，申请上市7个，III期临床14个，II/III期临床1个，II期临床17个，I/II期临床2个，I期临床23个，申报临床12个，临床前45个。 3、 适应症情况 ：研究最多的适应症依次是自身免疫性疾病（52）、肿瘤（19）、脓毒症（3）、新型冠状病毒感染（3）、干眼症（3）、葡萄膜炎（3）、骨关节炎（3）、糖尿病周围神经痛（2）、化脓性汗腺炎（2）等。 4、 研究企业情况 ：国外药企巨头均积极布局TNF-α靶点，其中Johnson & Johnson开发相关药物7个，UCB开发6个，AbbVie开发5个，Pfizer开发5个，Novartis开发4个，Eli Lilly开发3个，Biogen开发3个，Sanofi开发3个。 5、将 II及以上在研阶段 的药物情况统计如下：
目前国内上市的TNF抑制剂主要分为融合蛋白类和单克隆抗体两类，融合蛋白类TNFi的代表药物是依那西普，属受体型TNFi，由人TNFR2（p75 TNF）受体的胞外部分和人IgG1的Fc部分（CH2和CH3域）组成；单克隆抗体的代表药物有英夫利昔单抗、阿达木单抗等，包含全人源、人源、人鼠嵌合和鼠源等，分子结构包括可变区Fab和与恒定区Fc两部分，两者均可特异性结合致病因子TNF-α。
其中辉瑞的恩利、国健的益赛普、赛金生物的强克，都属于人源化的受体-抗体融合蛋白，即通过人DNA表达的蛋白，皮下注射即可。融合蛋白类TNFi较少与tmTNF结合，结合是可逆的，即使结合tmTNF二者为1:1结合，不会诱导tmTNF交联，无法激活细胞内炎症信号反向传导，不诱导单核巨噬细胞凋亡，更适合结核、肝病、严重感染高风险人群使用。一项法国前瞻性、对照研究RATIO研究表明，经过有效的用药前结核筛查以及相应的预防性抗结核治疗后，依那西普治疗并未增加结核病发生风险，而英夫利西单抗与阿达木单抗治疗的患者，其结核病发生风险分别为健康人群的18.6倍与29.3倍。另外，一项基于2007-2011年台湾健康保险数据库数据的回顾性研究，分析与阿达木单抗和依那西普两个TNF-α抑制剂相关的8种不良事件的发生率；结果显示，与依那西普相比，使用阿达木单抗使结核病事件增加2倍；与依那西普相比，使用阿达木单抗使严重肝脏疾病事件增加1倍；与依那西普相比，使用阿达木单抗使严重感染事件增加50%。因此，依那西普被国内外指南一致推荐用于具有结核高风险因素患者。 英夫利昔单抗作为一款经典的TNF-α抑制剂，已问世超过20年，它可与TNF-α的可溶形式（sTNF-α）和跨膜形式（tmTNF-α）以高亲和力结合，抑制TNF-α与受体结合，从而使TNF失去生物活性。原研强生类克的销售额于2014年达到峰值，但近年来，受制于专利到期后生物类似物的相继上市和多款白介素抑制剂的挑战，类克的全球市场销售额持续下跌，2020年全球销售额仅37亿美元，较峰值已下降60%。与此同时，随着包括迈博、丽珠、鼎赛医药等在内十余家国产英夫利昔单抗的获批上市，类克在国内市场正面临着愈发激烈的竞争，2020年中国类克样本医院销售额达1.55亿元，同比下滑9.08%。 阿达木单抗是由艾伯维研制，作为全球销售规模最大的TNF-α抑制剂生物药品，其原研修美乐的销售额自2012年已连续9年排名全球处方药第一，2020年全球药品销售额203.9亿元。自上市以来，已批准的治疗领域涉及类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病（包括儿童斑块状银屑病）、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎、克罗恩病（包括儿童克罗恩病）、溃疡性结肠炎、化脓性汗腺炎、葡萄膜炎等十七种疾病。截至2022年1月，全球共有二十余家阿达木单抗生物类似药获批上市，并有多款品种递交NDA或处于关键注册临床阶段。 戈利木单抗由强生开发，于2009年4月获美国FDA批准上市；2011年，默沙东通过与强生签订合作协议获得这两个品种在北美以外其他市场的分销权。2017年12月，戈利木单抗正式于中国获批，适应症为类风湿性关节炎（联合甲氨喋呤）和强直性脊柱炎。尽管纳入医保，戈利木单抗的价格仍高于阿达木单抗、英夫利昔单抗和益赛普等，但凭借疗效优和注射频次少等优势，市场渗透率有望进一步提升。目前，处于临床阶段的戈利木单抗生物类似药的在研企业仅百奥泰一家，已启动国际多中心3期临床试验。根据2021年7月发表于Rheumatology and Therapy上的最新研究数据显示，在RA、PsA和AS患者中，使用戈利木单抗在第12周和第24周，疾病活动均显著降低；在第24周，71.4% 的PsA患者出现ACR20应答，72.9%的AS患者出现ASAS20应答。 Ablynx的ozoralizumab( ATN-103) 是一款人源化、trivalent的双特异性纳米抗体，亿腾医药拥有ozoralizumab的大中华区的开发权利。Ozoralizumab含有3个纳米抗体结构域，其中2个靶向TNF，1个与白蛋白结合延长药物半衰期，目前正在开发用于治疗炎症性疾病。在一项 II期研究中，评估了在全球和日本患者中ozoralizumab的临床活性和安全性，研究显示当注射80 mg ozoralizumab时，其临床活性较高且安全性较好。 特那西普（HBM9036）是一种经过分子工程改造的TNF受体-1片段，分子量仅为19kDa，被开发成滴眼液眼科局部用药，用于缓解干眼症状，具有眼部渗透性良好、TNF-α中和活性强、稳定性高、副作用小、使用舒适度高等特点。该产品由HanAll公司开发，和铂医药拥有特那西普在中国大陆、台湾、香港和澳门的独家开发和商业化权利。2022年1月，和铂医药宣布特那西普在中国的III期注册临床试验进展顺利，已按计划完成首次期中分析。
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