新突破！日本专家在猴子身上成功试验艾滋病疫苗

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作者/来源：生物谷

近日，日本国立生物医学创新、健康与营养研究所专家团队，成功在食蟹猴身上开展了艾滋病疫苗试验。研究小组将一种细胞的基因与一种弱化的艾滋病致病病毒基因混合，这种细胞分泌物质能够加强免疫反应，从而创造了一种疫苗。研究人员在给食蟹猴接种该疫苗后，让它们感染艾滋病病毒，进一步的检测并没有在接种疫苗的食蟹猴体内发现这种病毒。研究人员随后给它们接种了一种毒性更强、足以致命的病毒，然而，惊喜的是，在7只猴子中有6只体内也没有检测到这种病毒存在。进一步地，研究人员从6只幸存的猴子身上取出血液和淋巴结细胞，注射到健康的猴子体内，发现其中4只没有感染病毒。

未来，该研究小组希望从正在服药的艾滋病患者身上采集病毒并将其制成个体疫苗用于治疗。日本国家生物医学创新、健康和营养研究所下属的筑波灵长类研究中心主任Yasuhiro Yasutomi说，该团队的目标是在五年内开始对人类进行临床测试。

研发有效的艾滋病疫苗已成为最具挑战性的科学难题之一。从 20 世纪 80 年代开始，人类已经研发了200多款艾滋疫苗，然而，不幸的是，这200多款疫苗均不能有效预防HIV感染，寻找有效的疫苗就犹如大海捞针。艾滋病疫苗问世为什么会这么难呢？

现有的艾滋病疫苗研发之所以遇到困难，主要在于以下几个方面：1)目前的研究尚未完全明确什么样的细胞免疫和/或体液免疫能够对HIV感染提供有效的免疫保护, 并控制HIV感染后的疾病进展；2) 艾滋病病毒只能感染人类，不能感染其他物种并引起发病（少数种类的猩猩，可以被感染但并不发病），因此缺乏能够完全模拟人体感染HIV病理反应及疾病进展的动物模型。

在过去30年, HIV疫苗研发经历了3个阶段:诱发体液免疫的疫苗；诱发T 细胞免疫的疫苗；同时诱发抗体和细胞免疫的疫苗，即：

第一阶段：在这个阶段，研究人员依据经典疫苗策略诱发出针对艾滋病病毒的中和抗体，没有考虑细胞免疫的作用，以Vaxgen公司的AIDSVAX B/B和AIDSVAX B/E为代表, 其Ⅲ期临床试验的失败提示只有抗体免疫不能对HIV感染提供足够的免疫保护; 第二阶段, 疫苗开发以激发T细胞免疫反应为主要目标, 以默克公司和美国NIH的MRKAd5 HIV为代表, Ⅲ期临床试验表明该疫苗不仅不能对HIV感染产生有效的免疫保护, 还有增加HIV感染几率的风险, 表明只有T细胞免疫也不能提供有效的免疫保护; 第三阶段, 疫苗开发以同时激发体液免疫和细胞免疫为目标, 以Vaxgen公司AIDSVAX B/E和Aventis Pasteur公司的痘病毒载体疫苗联合组成的RV144疫苗为代表。

当前，对于艾滋病疫苗的研发着重于平衡体液和细胞免疫反应，DNA疫苗、活载体疫苗、多价蛋白疫苗全面发展，各类疫苗的联合免疫（ prime/boost 策略）成为艾滋病疫苗发展的主流方向。2009 年9 月，美国军方和泰国合作研制的新型联合疫苗（RV144），可使人体感染艾滋病病毒的风险降低31.2%，这是人类历史上第一次在人体中证明研发有效的艾滋病疫苗的可行性，这次试验让我们看到了研发有效艾滋病疫苗的曙光。

目前，没有治愈艾滋病的方法。对于已经确诊HIV的患者，药物治疗尤为重要，有许多药物可以控制艾滋病毒并预防并发症。用 HIV 药物进行治疗称为抗逆转录病毒疗法 (ART)。通常建议所有 HIV 感染者都应尽快开始接受 ART。ART通常是来自几种不同药物类别的三种或更多药物的组合，这种方法最能有效降低血液中的HIV含量。有许多ART选择将三种HIV药物组合成一颗药丸，每天服用一次。

不同类别的药物以不同的方式阻断病毒。需要综合考虑个体耐药性（病毒基因型）、避免产生新的抗药性HIV毒株以及最大限度地抑制血液中的病毒，以制定不同的药物组合。

HIV药物主要包括以下几类：核苷逆转录酶抑制剂 (NRTIs)，能够阻断HIV自我复制所需的逆转录酶。非核苷逆转录酶抑制剂 (NNRTIs)，能够与逆转录酶结合并改变逆转录酶，从而阻断HIV自我复制。蛋白酶抑制剂 (PI)，通过使HIV蛋白酶失活的方式阻止HIV自我复制。融合抑制剂，阻止 HIV 进入免疫系统的CD4细胞。CCR5拮抗剂，阻断HIV 进入细胞所需的某些免疫细胞表面的CCR5辅助受体。整合酶链转移抑制剂 (INSTI)，阻断 HIV 整合酶，从而阻止HIV自我复制。附着抑制剂，与 HIV 外表面的 gp120 蛋白结合，防止 HIV 进入 CD4 细胞。附着后抑制剂，会阻断 HIV 进入细胞所需的某些免疫细胞表面的 CD4 受体。药代动力学增强剂，用于 HIV 治疗，以提高 HIV 治疗方案中包含的 HIV 药物的有效性。

目前为止我国艾滋病抗病毒药物有六大类，22种单药和13种固定复方片剂，所以我们跟国际上29种单药和22种固定片剂还存在着一定的差距。当然，这几年我国艾滋病治疗药物比较多了，能够满足患者的基本需求。

新药研发将会帮助患者减少这些并发症，比如有一些三合一、二合一的药物的问世，患者就可以每天只吃一片药。另外，这些新药的可及性，可能会在进医保以后降低售价。随着政策的完善，将会有更多进入医保的新药物减轻患者用药负担，满足患者全方位的治疗需求。

参考文献：

[1]谭曙光, 施一, 刘军, 等. 艾滋病疫苗突破需要颠覆性思维[J]. 科学通报, 2018, 1.

[2]Bertrand L, Velichkovska M, Toborek M. Cerebral vascular toxicity of antiretroviral therapy[J]. Journal of Neuroimmune Pharmacology, 2019: 1-16.

[3]Hayes R J, Donnell D, Floyd S, et al. Effect of universal testing and treatment on HIV incidence—HPTN 071 (PopART)[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 381(3): 207-218.

撰文|阿权

编辑｜小耳朵