TIGIT单抗：下一个PD-1的争夺战

2020年，在被问及对研发管线中的哪款产品最为期待时，百济神州创始人王晓东说，“从我个人来看应该是TIGIT抗体。”

近几年来，随着PD-1药物走向成熟，药企开始寻找能够开启免疫治疗2.0时代的新靶点，TIGIT才被关注。

TIGIT全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，属于PVR（脊髓灰质炎病毒受体）样蛋白家族，是一种主要在免疫细胞（T细胞）和自然杀伤细胞（NK细胞）表面表达的免疫检查点蛋白，其能够抑制这些免疫细胞发挥作用。

具体来看，TIGIT抑制免疫细胞发挥作用的机制主要有三种：

CD155是TIGIT的配体，其在树突细胞中表达。当CD155与TIGIT结合后，会向树突细胞传递信号，通过上调IL-10以及下调IL-12的分泌来减弱树突细胞介导的免疫反应，T细胞活性随之下降。

CD226是一种分布于T细胞、NK细胞等免疫细胞表面的共刺激受体，它会和TIGIT竞争结合CD155。CD226与CD155结合后免疫反应被激活，TIGIT被激活则免疫反应被抑制。由于TIGIT与CD155的亲和力更强，所以这场竞争中TIGIT占据上风，免疫反应被抑制。

此外，TIGIT能直接与CD226顺式结合，阻止其同型二聚，也使得CD226无法与CD155结合。

TIGIT表达量高的Treg会抑制T细胞，尤其是抑制Th1、Th17这两种辅助T细胞。

理论上，通过TIGIT抗体阻断TIGIT/PVR通路，既能解除T细胞的抑制，又能解除NK细胞的抑制，可以说是一箭双雕。但事实上，作为单药来说，TIGIT抗体几乎无效。

2020年6月23日，罗氏公布了TIGIT抗体Tiragolumab单药治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的1a期临床，以及TIGIT抗体Tiragolumab+PD-L1抗体Tecentriq联合治疗NSCLC的1b期临床数据。其中，TIGIT抗体Tiragolumab单药治疗的24例患者总响应率（ORR）为0。

理论与现实还是有着不小的差距。并且，TIGIT最显著的特征可能就要数它较为复杂的相互作用了。大多数已知的免疫检查点和它的配体之间一般是一对一或一对多的关系，而TIGIT则不同，与配体间保持多对多的关系。事实上，目前医学界对于TIGIT的机制仍未完全清楚。

不过，单药无效并不意味着TIGIT被判处“死刑”，其在与PD-1联用时，表现出巨大的潜力。

如何让更多的人响应PD-1检查点，且不增加副作用的免疫抑制剂，成了新的临床需求。这种情况下，TIGIT进入人们的视野。

虽然TIGIT单抗的单药疗效不佳，但其与 PD-(L)1联用展示出来1+1＞2的效果。

一方面，TIGIT与PD-(L)1联用能够提高药效；另一方面，TIGIT与PD-(L)1还能够降低毒副作用。因此TIGIT也被视为是PD-1药物的黄金搭档。

早在2014年，为了检验TIGIT与PD-(L)1通路之间的协同抑制效果，基因泰克的研发团队就通过荷瘤小鼠研究了阻断TIGIT和PD-(L)1通路的抗癌效果。

相比于单独阻断TIGIT或PD-(L)1通路，同时使用TIGIT抗体和PD-L1抗体，阻断这两条通路的抗癌效果更好，肿瘤体积缩小和小鼠生存时间改善明显。这为TIGIT与PD-1的联用提供了理论基础。

这一理论也得到了临床验证。

2021年12月10日，罗氏公布PD-L1抗体+TIGIT抗体联合一线治疗NSCLCⅡ期临床数据，在PD-L1高表达（TPS≥50%）人群中进行的探索性分析显示：

PD-L1与PD-L1+TIGIT的试验组中，ORR（客观缓解率）分别为24.1% VS 69%，mPFS（中位无进展生存期）分别为4.1个月VS 16.6个月，DOR（中位缓解持续时间）为8.2个月 VS 15.7个月，安全性方面两组差异较小，二者联用效果可观。

要知道，一直以来PD-1对非小细胞肺癌一直存在着有效率低的问题，如果能通过TIGIT和PD-(L)1抑制剂联用，提高对非小细胞肺癌的有效率，将为患者带去新的希望，也将大大提升TIGIT的想象空间。

PD-1成为药企标配后，PD-1的竞争开始升维。谁家的PD-1疗效更好、适应症更多就能获得更多的市场。因而，能与PD-1搭配的提升药物效果的药品也都成了香饽饽，TIGIT也不例外。

彼时，百济神州高级副总裁汪来曾这样说，“在过去八年当中可能觉得不知道PD-1在行业里是落伍的，以后TIGIT这个靶点大家一定要记住”。

作为最有可能开启免疫治疗2.0时代的靶点之一，在国内外药企的管线中都能看到TIGIT单抗的身影。

放眼全球，目前至少已有10条研发管线推进到临床试验阶段，背后不乏罗氏、百时美施贵宝、默沙东等头部大药企的身影。其中，进度最快的当属罗氏、默沙东，均处于临床Ⅲ期。

国内药企在TIGIT进度也并不落后，百济神州、恒瑞医药、信达生物、君实生物、百奥泰、天境生物、康方生物等纷纷入局。目前，国内已经申报8款TGIT单抗，信达生物、泽璟制药则布局了PD-1/TIGIT双抗，普米斯生物和圣和药业申报了PD-L1/TIGIT双抗。

其中，百济神州的研发进度最快，已经进入到临床Ⅲ期，与罗氏、默沙东的进度持平。并且，百济神州还艺高人胆大地将对照药设定为Keytruda，试图挑战后者一线NSCLC疗法的地位。

凭借着进度靠前的TIGIT单抗，百济神州也收获了一笔重磅交易。

2021年12月20日，百济神州与诺华达成合作协议，诺华将获得百济神州TIGIT抗体的美国、加拿大、欧洲多国及日本的权益。为此，诺华将支付3亿美元预付款，6亿美元或7亿美元的额外付款，18.95亿美元里程碑金额以及20-25%的销售分成。

实际上，2021年以来，海外大药企围绕TIGIT的重磅交易层出不穷。

5月19日，百时美施贵宝宣布以2亿首付、13.6亿潜在里程金收购Agenus还在临床前的TIGIT双抗AGEN1777；

6月14日，葛兰素史克与iTeosTherapeutics达成合作协议，引进后者研发的TIGIT单抗EOS-448，葛兰素史克支付6.25亿美元预付款+14.5亿美元里程碑金额。

显然，TIGIT单抗的军备竞赛已经逐渐白热化。

就目前而言，TIGIT能否走向成功还是一个未知数。毕竟，TIGIT靶点作用机制复杂，单药并没有显现出良好的效果，单药无效但组合有效的例子在药物研发领域并不多见。典型如IDO抑制剂，也是单药无效，与PD-1药物联用显示一定早期疗效，但到了临床三期却后劲不足。

不过，话又说回来，药物研发本就九死一生。对于药企来说，这点风险并不能阻挡他们追寻下一个如PD-1般的重磅靶点。

文／方涛之

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