全球RNAi药物临床进展合集 | 哪些精彩值得期待?

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RNAi疗法可潜在应用于人体内具有较长活性持续时间的多种疾病,通过靶向先前被认为不可成药的特定致病基因来控制疾病,与其他疗法如小分子及抗体相比,RNAi疗法具有广泛的可成药靶点,能实现精准及个性化疗法,安全性高效果持久,开发成功率更快更高且制造成本相对较低。
随着2018年全球首个RNAi药物Patisiran的获批上市,以及RNAi递送系统技术的突破,国际领先的制药公司对RNAi疗法的累计投资由2017年85亿美元增至2020年的350亿美元,三年增加300%,RNAi疗法越来越受重视。据统计,RNAi临床试验数量已由2013年的14项增至2021年7月的超过50项,我们统计分析了全球主要的RNAi药物临床情况,有什么是值得我们期待的。
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资料来源:圣诺制药 公开资料


癌症治疗新篇章或将开启

全球已获批上市的RNAi药物有4款,分别是治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病的ONPATTRO(Patisiran)、治疗急性肝卟啉症的GIVLAARI(Givosiran)、治疗原发性高草酸尿症的OXLUMO(lumasiran)、治疗低密度脂蛋白胆固醇的Leqvio(Inclisiran),但还未有一款肿瘤RNAi药物获批上市。

在全球主要的临床RNAi药物中,有4款肿瘤药物,其中最受关注的是Sirnaomics的STP705,STP705是一种双重(TGF-β1/COX-2)拟制剂,在非黑色素瘤isSCC的IIa期临床试验结果中有积极疗效,25名受试者中有19名实现病变的组织学清除,STP705的给药实现了对TGF-β1及COX-2的击倒,以及对肿瘤细胞增殖、进展及侵袭性的分子生物标志物的下调。此外,STP705还在开展肝癌等多种适应症的临床,已获美国FDA治疗胆管癌和原发硬化性胆管炎孤儿药认定。

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图片来源:圣诺制药
肿瘤学的RNAi疗法虽处于早期阶段,代表性药物STP705也处于II期临床阶段,但RNAi疗法在癌症治疗中能有效抑制晚期肿瘤的生长、成本相对较低及特异性高,还可同时抑制各种途径的多个基因,有利于降低耐药性。未来,随着首个RNAi肿瘤药物的获批上市,癌症治疗必会开启新的篇章。

罕见病“一个都不少”时代或将来临

在全球主要的临床RNAi药物中,用于治疗罕见病的多达9款,是RNAi临床试验最主要的疾病方向,值得注意的是,已获批上市的4款RNAi药物中,有3款都是用于罕见病治疗,足以说明RNAi疗法在治疗罕见病领域中的优势,可以说RNAi疗法是兴起于罕见病,预计将来,RNAi疗法会成为全面攻克罕见病的主战场,在现有的临床药物中,也是亮点颇多。
Alnylam的Fitusiran(ALN-AT3)用于治疗甲乙型血友病,已获美国FDA孤儿药资格,血友病是一种罕见的出血性疾病,在临床III期试验中,fitusiran组的40例患者(50.6%)没有出现需要用凝血因子浓缩物OD治疗的出血情况。与OD组相比,fitusiran组的估计疗效期的年出血率(ABR)、疗效期的年化自发出血率(AsBR)和年化关节出血率(AJBR)都明显减少(减少89.9%、91.7%和90.3%),此外,与OD组相比,转换后的总分和身体健康评分也有明显改善。
Arrowhead的ARO-APOC3用于治疗家族性乳糜微粒血症,已获美国FDA孤儿药资格,家族性乳糜微粒血症是一种严重的罕见遗传病,ARO-APOC3靶向为载脂蛋白C3(APOC3),1/2期临床试验结果显示,间隔4周,接受两剂ARO-APOC3注射,APOC3蛋白水平最多降低94%,这一效果可以维持16周,甘油三酯水平降低75%,效果持续长达16周。同时能将受试者低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低25%,HDL-C水平提高75%。
此外,还有多款临床药物获美国FDA孤儿药资格认定,如ARO-AAT、ARO-AGN3和Vutrisiran等。
全球已知的7000多种罕见病中,仅有不到5%的罕见病存在有效治疗方法,我国第一批罕见病目录囊括了121种疾病,也仅有约60%的罕见病有药可治,大多数罕见病面临着无药可用或是超适应症用药的无奈局面。随着RNAi疗法的不断发展,让每一个罕见病都有药可治,一个都不抛弃的时代离我们或已不远。

国内药企能否占一席之地?

全球首款RNAi药物ONPATTRO(Patisiran)是在2018年获批上市,2019年和2020年销售额分别为1.66亿美元、3.06亿美元,2021年前三季度为3.36亿美元,另外两款用于治疗罕见病的GIVLAARI (Givosiran) 和OXLUMO(lumasiran) 2021年前三季度销售额为0.88亿美元和0.4亿美元,在未来,预计RNAi疗法市场会出现爆发式增长。

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图片来源:圣诺制药

RNAi疗法领域,虽然主要涉猎者为国外药企,特别是药企Alnylam,已上市的4款RNAi药物,均由该家企业研发,但Sirnaomics有两款产品位列主要临床药物中,值得注意的是,Sirnaomics是首家在肿瘤学RNAi治疗领域取得积极IIa期临床结果的公司。Sirnaomics是全球最早聚焦RNA疗法的生物制药公司之一,深耕中美两地,旗下有苏州Sirnaomics和广州Sirnaomics,苏州Sirnaomics主要从事研发及临床研究,广州Sirnaomics主要从事创新RNAi疗法的开发及制造。
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图片来源:圣诺制药

除STP705和STP707外,Sirnaomics拥有丰富的管线产品,还拥有全球独有的多肽纳米导入系统(PNP)及新型GalNAc RNAi递送平台。值得关注的是,Sirnaomics预计将于2021年12月30日在港股上市交易,成为国内小核酸药物第一股,未来将有望比肩行业龙头Alnylam,在未来RNAi疗法市场,或占有一席之地。

此外,同样专注于小核酸药物的国内药企还有瑞博生物,瑞博生物成立于2007年,研发管线包括多款小核酸药物,适应症涵盖糖尿病、肿瘤癌症、眼科疾病、肝炎、心血管疾病等。

参考资料:

(1)圣诺制药招股书 

(2)相关药企官网

(3其它公开资料



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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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