上市靶向药中的变构抑制剂

上市靶向药中的变构抑制剂

药时代直播间第73期,点击下图了解更多↓

上市靶向药中的变构抑制剂


如题。
即图1分子,下面将每个靶点择一分子,结合结构简单介绍。

上市靶向药中的变构抑制剂

图1 上市靶向药中的变构抑制剂


上市靶向药,主要参考图2,个人择其中的变构抑制剂,但不排除有疏漏。同时补充今年新上市的KRAS-G12C及ABL变构抑制剂。

上市靶向药中的变构抑制剂
图2 文献中整理的上市靶向药

进入正文。

靶向药中激酶占了很大比例,变构抑制剂中也是如此。故先从三个激酶谈起,MEK、ABL、mTOR,然后IDH,最后KRAS压轴。

1. MEK


MEK包括MEK1、MEK2,RAS-RAF-MEK,MEK抑制剂常与BRAF抑制剂联用,治疗黑色素瘤等。

目前上市的MEK激酶抑制剂,都是变构抑制剂。如图3,Selumetinib结合在ATP旁边,与ATP无竞争性。在激酶中,这种也称为Type Ⅲ抑制剂。
机理的话,主要是阻断了激酶向活性构象的转变。

上市靶向药中的变构抑制剂
图3 MEK变构抑制剂结合位点

其它上市MEK抑制剂,也都结合在这个位点。

图4是Selumetinib的结合模式,黑色虚线HB,青色虚线pi-pi,紫红虚线卤键。目前上市的MEK抑制剂都有个卤键,即分子Br或I取代那里,与VAL127 backbone有个卤键。

上市靶向药中的变构抑制剂
图4 Selumetinib结合模式

2. ABL1

                                     

ABL1,也称BCR-ABL (突变后的融合蛋白),是“神药”格列卫的主要靶点,用于一些白血病等的治疗。

这个靶点之前有Type Ⅰ、Type Ⅱ抑制剂上市,近期又有变构抑制剂上市,即这里介绍的ABL001。如图5,黄色分子Nilotinib与格列卫类似,是个Type Ⅱ抑制剂,变构抑制剂ABL001结合在远离ATP口袋的位点,这种也称为Type Ⅳ结合模式。

上市靶向药中的变构抑制剂
图5 ABL1正构及变构抑制剂结合位点

由于远离底物口袋,这个机理要好好讲一讲。如图6,ABL1激酶包含三个结构域,Kinase、SH2、SH3,以及一个豆蔻酰修饰;正常状态,豆蔻酰结合Kinase domain相应位点,能抑制激酶活性;BCR融合后,失去了豆蔻酰调控,持续激活;如果能找一个小分子结合豆蔻酰位点,也可能起到抑制作用,也就是ABL001。

实际上为何找个小分子结合到豆蔻酰位点,就能起到抑制效果,个人觉得详细机理还是没有阐明。但总之这是有一个天然别构调控方式,模仿它就可能取得相应效果。

上市靶向药中的变构抑制剂
图6 ABL001变构调节机理示意

图7是ABL001结合模式,有HB,有水介导的HB,有pi-pi,有疏水,有一个不太常见的aliphatic氯并形成卤键。见图。

上市靶向药中的变构抑制剂
图7 ABL001结合模式

ABL001是FBDD的一个例子,当然优化也有SBDD参与。图8摘自文献,有意思的是,开始几个分子都没有活性,到分子5才表现出活性,但分子5的binding看起来却又不如前面几个分子,也是有点微妙。

关于分子4、5的差异,上期有更细致一点的探讨。

结合到豆蔻酰位点的,也有可能是激活剂,包括经典的ABL1抑制剂Imatinib/格列卫,详见上期。

上市靶向药中的变构抑制剂
图8 ABL001优化过程示意

3. mTOR


mTOR抑制剂主要用于器官移植排异反应或某些自免疾病,也有用于少数癌症。mTOR也是个激酶,但目前获批的mTOR抑制剂跟其kinase domain没什么关系。

如图9,Sirolimus/雷帕霉素结合在mTOR的FRB domain,并且是个分子胶,一部分与另一个蛋白FKBP结合,将二者黏在一起。

抑制机理是阻碍了底物接近活性位点,应该是由于FKBP的位阻。

雷帕霉素来自天然产物,其余两个mTOR抑制剂是其衍生物 (图1),结合模式与机理应都类似。

上市靶向药中的变构抑制剂
图9 mTOR抑制剂通过黏合另一个蛋白阻碍底物接近

4. IDH


目前IDH1、IDH2各上市一个药,都是Agios公司推上市的,目前转让给施维雅。

其中IDH2的确定是变构抑制剂,IDH1的其实不太确定。另有IDH1/2双抑制剂AG-881,也是变构抑制剂。

图10紫红分子为Enasidenib/AG-221,其结合口袋由两个IDH2共同组成,上下两个灰色分子为辅因子NADP+。

上市靶向药中的变构抑制剂
图10 IDH2变构抑制剂Enasidenib结合位点

图11大致示意其变构抑制机理,AG-221结合的IDH2 dimer,稳定在open的非活性构象,而没有抑制剂的则可以转化为closed活性构象。更细致的mechanism不清楚了。也是先筛出了分子,然后探究的变构机理。

上市靶向药中的变构抑制剂
图11 IDH2变构抑制剂结合稳定了非活性open构象

图12示意主要的分子优化过程,从cmpd 1到AG-221,活性似乎没有改善,主要还是调节properties,比如提高溶解度,改善HLM。

上市靶向药中的变构抑制剂
图12 AG-221分子优化过程示意

看下AG-221与IDH2结合模式 (图13):三嗪母核及两侧的氨基,与IDH2 dimer两条链各形成两个HB,也是该分子主要的极性相互作用;三嗪中间N虽无直接interaction,亦有构象方面的作用。下、左、右侧链,各填充一部分空间并有疏水作用;其中的极性原子看来并无明显interaction,但对于调节properties应有作用,比如左侧链的羟基,对提高溶解度估计作用明显,而其所处位置尚能溶剂可及,对活性也还好。

此外,由于IDH2 dimer两条链组成的口袋有一定对称性,因此这个分子也解析出对称的两个构象 (两个镜像叠到一块),这里只显示了其中一个。

上市靶向药中的变构抑制剂
图13 AG-221结合模式

5. KRAS-G12C


压轴的KRAS,非常重要的肿瘤驱动突变,虽然这里只是其中的一种突变亚型。

KRAS往期也有探讨过一些。这个靶点都知道很重要,但一直没有直接靶向的好方法,直到2013年Shokat课题组发现一个成药性较好的变构位点。之后经过工业界不懈努力,今年5月底第一个KRAS-G12C抑制剂Sotorasib/AMG510获批上市,用于NSCLC,其它某些癌症如CRC也有望拓展。

图14示意KRAS-G12C变构抑制剂结合位点,紫红为AMG510,灰色为GDP (inactive状态)。KRAS蛋白不大,也较“光滑”,除底物位点没有明显的结合口袋,主要由于Switch Ⅱ loop的柔性,在合适的分子结合时,诱导出一个相对有成药性的变构口袋。此外,由于G12C突变可以共价结合,也降低了一些难度。

KRAS也有其它变构位点报道,但成药性更差,很难优化出活性好的分子。此外,也有Revolution公司的分子胶类抑制剂 (机理与前面的雷帕霉素有些仿佛)。

上市靶向药中的变构抑制剂
图14 KRAS-G12C变构抑制剂结合位点

图15是今年上市的第一个KRAS直接靶向的抑制剂Sotorasib/AMG510的结合模式,以前曾提过,这里不赘述。

这个靶点应该还会有其它的分子上市,比如MRTX849/Adagrasib,之前也有介绍。国内也有一些不错的分子,当然比较拥挤,走得快的或者优势明显的还是很有希望。

上市靶向药中的变构抑制剂
图15 AMG510结合模式

References:

  • Small molecules in targeted cancer therapy: advances, challenges, and future perspectives,Signal Transduct Target Ther . 2021 May 31;6(1):201.

  • Asciminib in Chronic Myeloid Leukemia after ABL Kinase Inhibitor Failure,N Engl J Med . 2019 Dec 12;381(24):2315-2326.

  • Discovery of Asciminib (ABL001), an Allosteric Inhibitor of the Tyrosine Kinase Activity of BCR-ABL1,J Med Chem . 2018 Sep 27;61(18):8120-8135.

  • AG-221, a First-in-Class Therapy Targeting Acute Myeloid Leukemia Harboring Oncogenic IDH2 Mutations,Cancer Discov . 2017 May;7(5):478-493.


上市靶向药中的变构抑制剂


版权声明/免责声明

本文为授权转载文章,仅代表作者观点,版权归作者

仅供感兴趣的个人谨慎参考,非商用,非医用、非投资用。

欢迎朋友们批评指正!衷心感谢!

文中图片、视频为授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自网络

根据CC0协议使用,版权归拥有者。

任何问题,请与我们联系(电话:13651980212。微信:27674131。邮箱:contact@drugtimes.cn)。衷心感谢!

上市靶向药中的变构抑制剂

推荐阅读

上市靶向药中的变构抑制剂
上市靶向药中的变构抑制剂
上市靶向药中的变构抑制剂
上市靶向药中的变构抑制剂

上市靶向药中的变构抑制剂

上市靶向药中的变构抑制剂点击这里,与同药们在这里喜相逢!

本篇文章来源于微信公众号:药时代

发布者:药时代,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

分享本页
返回顶部