上市靶向药中的变构抑制剂

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如题。

即图1分子，下面将每个靶点择一分子，结合结构简单介绍。

图1 上市靶向药中的变构抑制剂

上市靶向药，主要参考图2，个人择其中的变构抑制剂，但不排除有疏漏。同时补充今年新上市的KRAS-G12C及ABL变构抑制剂。

图2 文献中整理的上市靶向药

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靶向药中激酶占了很大比例，变构抑制剂中也是如此。故先从三个激酶谈起，MEK、ABL、mTOR，然后IDH，最后KRAS压轴。

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1. MEK

MEK包括MEK1、MEK2，RAS-RAF-MEK，MEK抑制剂常与BRAF抑制剂联用，治疗黑色素瘤等。

目前上市的MEK激酶抑制剂，都是变构抑制剂。如图3，Selumetinib结合在ATP旁边，与ATP无竞争性。在激酶中，这种也称为Type Ⅲ抑制剂。

机理的话，主要是阻断了激酶向活性构象的转变。

图3 MEK变构抑制剂结合位点

其它上市MEK抑制剂，也都结合在这个位点。

图4是Selumetinib的结合模式，黑色虚线HB，青色虚线pi-pi，紫红虚线卤键。目前上市的MEK抑制剂都有个卤键，即分子Br或I取代那里，与VAL127 backbone有个卤键。

图4 Selumetinib结合模式

2. ABL1

ABL1，也称BCR-ABL (突变后的融合蛋白)，是“神药”格列卫的主要靶点，用于一些白血病等的治疗。

这个靶点之前有Type Ⅰ、Type Ⅱ抑制剂上市，近期又有变构抑制剂上市，即这里介绍的ABL001。如图5，黄色分子Nilotinib与格列卫类似，是个Type Ⅱ抑制剂，变构抑制剂ABL001结合在远离ATP口袋的位点，这种也称为Type Ⅳ结合模式。

图5 ABL1正构及变构抑制剂结合位点

由于远离底物口袋，这个机理要好好讲一讲。如图6，ABL1激酶包含三个结构域，Kinase、SH2、SH3，以及一个豆蔻酰修饰；正常状态，豆蔻酰结合Kinase domain相应位点，能抑制激酶活性；BCR融合后，失去了豆蔻酰调控，持续激活；如果能找一个小分子结合豆蔻酰位点，也可能起到抑制作用，也就是ABL001。

实际上为何找个小分子结合到豆蔻酰位点，就能起到抑制效果，个人觉得详细机理还是没有阐明。但总之这是有一个天然别构调控方式，模仿它就可能取得相应效果。

图6 ABL001变构调节机理示意

图7是ABL001结合模式，有HB，有水介导的HB，有pi-pi，有疏水，有一个不太常见的aliphatic氯并形成卤键。见图。

图7 ABL001结合模式

ABL001是FBDD的一个例子，当然优化也有SBDD参与。图8摘自文献，有意思的是，开始几个分子都没有活性，到分子5才表现出活性，但分子5的binding看起来却又不如前面几个分子，也是有点微妙。

关于分子4、5的差异，上期有更细致一点的探讨。

结合到豆蔻酰位点的，也有可能是激活剂，包括经典的ABL1抑制剂Imatinib/格列卫，详见上期。

图8 ABL001优化过程示意

3. mTOR

mTOR抑制剂主要用于器官移植排异反应或某些自免疾病，也有用于少数癌症。mTOR也是个激酶，但目前获批的mTOR抑制剂跟其kinase domain没什么关系。

如图9，Sirolimus/雷帕霉素结合在mTOR的FRB domain，并且是个分子胶，一部分与另一个蛋白FKBP结合，将二者黏在一起。

抑制机理是阻碍了底物接近活性位点，应该是由于FKBP的位阻。

雷帕霉素来自天然产物，其余两个mTOR抑制剂是其衍生物 (图1)，结合模式与机理应都类似。

图9 mTOR抑制剂通过黏合另一个蛋白阻碍底物接近

4. IDH

目前IDH1、IDH2各上市一个药，都是Agios公司推上市的，目前转让给施维雅。

其中IDH2的确定是变构抑制剂，IDH1的其实不太确定。另有IDH1/2双抑制剂AG-881，也是变构抑制剂。

图10紫红分子为Enasidenib/AG-221，其结合口袋由两个IDH2共同组成，上下两个灰色分子为辅因子NADP+。

图10 IDH2变构抑制剂Enasidenib结合位点

图11大致示意其变构抑制机理，AG-221结合的IDH2 dimer，稳定在open的非活性构象，而没有抑制剂的则可以转化为closed活性构象。更细致的mechanism不清楚了。也是先筛出了分子，然后探究的变构机理。

图11 IDH2变构抑制剂结合稳定了非活性open构象

图12示意主要的分子优化过程，从cmpd 1到AG-221，活性似乎没有改善，主要还是调节properties，比如提高溶解度，改善HLM。

图12 AG-221分子优化过程示意

看下AG-221与IDH2结合模式 (图13)：三嗪母核及两侧的氨基，与IDH2 dimer两条链各形成两个HB，也是该分子主要的极性相互作用；三嗪中间N虽无直接interaction，亦有构象方面的作用。下、左、右侧链，各填充一部分空间并有疏水作用；其中的极性原子看来并无明显interaction，但对于调节properties应有作用，比如左侧链的羟基，对提高溶解度估计作用明显，而其所处位置尚能溶剂可及，对活性也还好。

此外，由于IDH2 dimer两条链组成的口袋有一定对称性，因此这个分子也解析出对称的两个构象 (两个镜像叠到一块)，这里只显示了其中一个。

图13 AG-221结合模式

5. KRAS-G12C

压轴的KRAS，非常重要的肿瘤驱动突变，虽然这里只是其中的一种突变亚型。

KRAS往期也有探讨过一些。这个靶点都知道很重要，但一直没有直接靶向的好方法，直到2013年Shokat课题组发现一个成药性较好的变构位点。之后经过工业界不懈努力，今年5月底第一个KRAS-G12C抑制剂Sotorasib/AMG510获批上市，用于NSCLC，其它某些癌症如CRC也有望拓展。

图14示意KRAS-G12C变构抑制剂结合位点，紫红为AMG510，灰色为GDP (inactive状态)。KRAS蛋白不大，也较“光滑”，除底物位点没有明显的结合口袋，主要由于Switch Ⅱ loop的柔性，在合适的分子结合时，诱导出一个相对有成药性的变构口袋。此外，由于G12C突变可以共价结合，也降低了一些难度。

KRAS也有其它变构位点报道，但成药性更差，很难优化出活性好的分子。此外，也有Revolution公司的分子胶类抑制剂 (机理与前面的雷帕霉素有些仿佛)。

图14 KRAS-G12C变构抑制剂结合位点

图15是今年上市的第一个KRAS直接靶向的抑制剂Sotorasib/AMG510的结合模式，以前曾提过，这里不赘述。

这个靶点应该还会有其它的分子上市，比如MRTX849/Adagrasib，之前也有介绍。国内也有一些不错的分子，当然比较拥挤，走得快的或者优势明显的还是很有希望。

图15 AMG510结合模式

References：

Small molecules in targeted cancer therapy: advances, challenges, and future perspectives，Signal Transduct Target Ther . 2021 May 31;6(1):201.
Asciminib in Chronic Myeloid Leukemia after ABL Kinase Inhibitor Failure，N Engl J Med . 2019 Dec 12;381(24):2315-2326.
Discovery of Asciminib (ABL001), an Allosteric Inhibitor of the Tyrosine Kinase Activity of BCR-ABL1，J Med Chem . 2018 Sep 27;61(18):8120-8135.
AG-221, a First-in-Class Therapy Targeting Acute Myeloid Leukemia Harboring Oncogenic IDH2 Mutations，Cancer Discov . 2017 May;7(5):478-493.