ALS领域连续受挫，还有哪些新药值得期待？

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尽管肌萎缩侧索硬化症(ALS)领域最近遭遇了多次重大挫折，但该领域的新药管线同样值得期待。

连续遭遇2次挫折

11月2日，Clene及其全资子公司Clene Nanomedicine宣布，评估具有催化活性金纳米治疗剂CNM-Au8作为早期肌萎缩侧索硬化症患者疾病改善疗法的一项Ⅱ期RESCUE-ALS临床试验的顶线数据：该试验在第36周未达到主要或次要终点——运动单位数指数(MUNIX)和用力肺活量(FVC)。

CNM-Au8是一项专利制造突破的结果，催化活性纳米晶体驱动大脑中的关键细胞能量产生反应，通过增加神经元和神经元和髓鞘再生来实现神经保护和髓鞘再生。神经胶质对疾病相关压力的弹性。CNM-Au8穿过血脑屏障，与通过替代方法制造的合成金化合物或纳米粒子相关的毒性无关。

Clene坚持希望，CNM-Au8对疾病进展和生活质量的名义疗效信号可能来源于更大规模的Healey试验结果，该研究将于2022年下半年公布。但从Clene股价反应来看（当天下跌12.73%），这种乐观情绪并没有得到投资者的认同。

CNM-Au8是继渤健/Ionis的tofersen遭遇失败后，该领域的再次遭遇的挫折。

10月17日，渤健/Ionis宣布，其合作开发的研究性反义寡核苷酸药物tofersen（BIIB067）对超氧化物歧化酶1(SOD1)肌萎缩侧索硬化症患者的关键性Ⅲ期VALOR研究的顶线结果：tofersen没有达到修订版肌萎缩侧索硬化功能评定量表(ALSFRS-R)中从基线到第28周变化的主要终点。尽管该药物还正在进行其它研究，但引发了业界对该药物下一步和未来肌萎缩侧索硬化症试验的质疑。

tofersen与SOD1 mRNA结合，通过RNase-H降解，以减少SOD1蛋白的合成。渤健根据合作开发和许可协议从Ionis公司获得该项目的授权许可。

更早前，Cytokinetics开发的reldesemtiv于2019年在Ⅱ期Fortitude肌萎缩侧索硬化症试验中失败。该药是新一代快速骨骼肌肌钙蛋白激活剂 (FSTA)，被认为可作为患有与骨骼肌无力和/或疲劳相关的衰弱疾病和病症者的潜在治疗方法。

新药管线异常丰富

渤健在Ⅰ期临床试验阶段还有其他几个项目：抗C9orf72寡核苷酸BIIB078和抗共济失调少突胶质细胞转录因子-2(Oligo-2)BIIB105，两者也是与Ionis合作开发，以及从Karyopharm获得授权许可的核输出蛋白1(eXPO1)BIIB100。

此外，Ionis还在独立开发候选药物ION363，该候选药物已于今年进入Ⅲ期阶段。

值得关注的是，11月2日，Amylyx公司向美国食品药品管理局（FDA）提交其AMX0035的新药申请（NDA），用以治疗肌萎缩侧索硬化症。AMX0035是一种由苯丁酸钠（PB）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）组成的组合药物，两种化合物按特定比例服用时具有协同作用，AMX0035通过同时抑制内质网和线粒体应激反应阻止神经元死亡和神经炎症。2017年，AMX0035获得FDA授予的罕见病药物称号。

AMX0035此次上市申请是基于一项名为CENTAUR的临床试验数据。该临床试验入组了137名受试者，患者按2：1的比例被随机分配分别接受AMX0035或安慰剂治疗。试验结果显示，与安慰剂组相比，AMX0035治疗组的死亡风险降低了44%。试验开始就使用AMX0035治疗组的中位生存时间为25.0个月，最初安慰剂组为18.5个月。治疗组平均获得了多了长达6.5个月的生存获益。

Amylyx于2021年6月向加拿大卫生部提交了AMX0035治疗肌萎缩侧索硬化症的新药提交（NDS）。Amylyx还计划大约在2021年底前完成向欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品(CHMP)的委员会提交AMX0035的上市许可申请（MAA）计划，并于2021年第四季度在欧洲和美国启动全球Ⅲ期临床试验。

目前还有多种其他机制正在临床试验中，特别是在学术界主导的Healey-ALS平台试验中，包括UCB的zilucoplan、Biohaven的verdiperstat和Clene Nanomedicine的CNM-Au8即将完成。

Amylyx希望AMX0035在肌萎缩侧索硬化症适应症快速获得批准，但该药可能不是该领域唯一的希望，未来几年很快就会清楚其他一些项目能否成功冲过终点。

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