辉瑞专栏 | 糖衣口服固体制剂的挑战：更易吞服的药丸

口服固体制剂（OSD）一直是主流的制药制剂，应用治疗范围广泛。2018年OSD占所批准新药的50%以上（1）。在OSD制剂的开发过程中，包括包衣技术在内的众多新技术给最终制剂带来了许多益处，比如更好地提高了稳定性、完整性和稳健性，同时也提升了给药效果，增强了对环境变化的适应性。

如今，药物管线中分子的复杂性与日俱增，这给配方和生产带来更大的挑战。因此，OSD生产商必须拥有涵盖多学科的专业技术团队。Pfizer CentreOne的技术负责人Kieran Coffey和Sandra Conway在此和您分享复杂OSD制剂的策略和包衣技术。

打基础

对生产的理解和经验是任何OSD开发项目的基础。对生产理解的深度可确保项目之始就能建立监管评估和工艺优化的体系，从而保证工艺的稳健。每个项目应首先进行风险评估，以了解潜在风险和挑战。这是研发计划的第一要素。在该阶段通常发生的错误包括：开发者没有重点关注生产放大、药物活性成份（API）和辅料的表征特点的影响不显著或没有给予太多关注，包括API和辅料的相互作用以及可能影响API的环境和加工条件，如湿度或温度等。配方也可能影响设备设计的选择，例如，工艺有些情况下需要溶剂而不是水性包衣。

应在开发早期考虑设备设计，并将进行大规模生产的可行性考虑在内。小规模生产时使用的工艺应尽可能贴近预期的生产规模，以便能将学习到的经验更好地运用到大规模生产中，使扩大生产变得更加容易。

在小试或者中试阶段需要理解API和辅料及其相互作用，这将大大利于后续的生产。同时，对API和辅料化学特征的理解也为稳定的清洁工艺奠定了基础。

监管机构期望所有的药物研发者均需要具备对工艺及其设计空间的理解，无论是新工艺或技术转移。小规模生产所得出的数据对于知识的积累至关重要，因为通过精心设计和科学合理的试验，可以减少大规模生产时的工作量，从而提高效率，降低成本。这些试验都应符合根据国际人用药品注册技术协调会（ICH）Q8的技术指导原则而搭建好的质量框架。最重要的是，这种方法可以确保稳定可靠的大规模生产。在实践中，在小规模阶段根据DOE（Design of Experiment）的试验来确定工艺的设计空间。

包衣的成功秘诀

包衣环节是能说明在技术转移或产能扩大的过程中如何开发稳定工艺的一个绝佳示例。在口服固体制剂生产中，处于最后一步的包衣起着装饰作用，通常不被视为关键步骤。实际情况是，包衣有时也是重要的组成部分，尤其对于控释缓释制剂或组合产品。另外，包衣还涉及不同技术，比如从糖衣到薄膜；从包衣锅到流化床；从片剂到多颗粒制剂等。

无论应用如何，方法都应保持不变。对工艺输入应当进行详细说明和表征。如果可行，则消除所有变量；如果不可行，则对输入条件开展控制。如果能够成功实现，则允许对工艺建模。这意味着我们可以用数学方法模拟工艺和预测生产结果，这将有助于规模放大和技术转移，也可以更好的控制工艺流程对工艺的控制。

工艺建模可以消除与生产放大或技术转移相关的大部分风险。如前所强调，这不仅需要对API和辅料有深入地理解，也应考虑到包括上游流水线在内的所有材料。片剂核心或多颗粒应具有已知和可控的尺寸和重量，并且包衣材料应针对粒度、密度和粘度等属性设立质量标准。在小试阶段就可以为这些材料属性构建设计空间。

包衣过程中，喷雾区、混合和热力学平衡对于工艺理解和稳定极其重要。包衣过程就是进出包衣锅的质量和能量的平衡。如果可以测量和控制所有输入条件，并且可以表征在包衣锅中发生的所有活动，则可以预测输出结果（例如，排出气体的状况）。在包衣操作中，模型应考虑到输入空气和悬浮液的热量和体积，最好考虑到系统的所有热量损失。溶剂或水性包衣的使用也会影响计算，也应在模型中考虑。

通过对输入的理解和控制并排除可能存在的变量，我们可以创建热力学模型，从而大大提高规模扩大和技术转移的成功率。建立可以预测排出气流状况的模型可以确保片剂在包衣锅中遇到的热力学条件相同，无论包衣锅的大小如何。

另一种非常有用的技术是趋势包衣。在受控环境中，点数据总是会有一些波动。由于受控环境是动态的，单个参数会受控制回路的调整和自然波动影响而发生漂移和补偿。因此，观察生成数据的实时趋势比监测数据点更有用。应在开始发散或收敛的趋势线中寻找拐点，因为这意味着包衣锅平衡发生了变化。另外，这是一种与生产规模无关的技术方法，可以确保工艺在不同设备上的表现相似，而且需要同小试阶段开发的模型保持一致。

如今，制药行业趋向于持续生产，设备供应商已有许多解决方案来帮助实现这一目标。薄膜包衣能够在真正意义上实现可连续生产，但大多数包衣工艺仍采用活塞流工艺，这个工艺同样适用于控释制剂或组合制剂。不管是连续过程、活塞流工艺还是分批工艺，原理都是相同的：理解输入的因素、尽量排除变量、控制可控因素。所有从事这一领域人员的目标均是能够预测这些原则的实现。

机器之外

包衣的成功离不开技术和机械操作以外的专业知识和能力。一支成功的跨职能团队需要开发科学家和工程师的全程参与，需要运营、分析、统计和监管团队成员的专业知识。鉴于当前对工艺控制水平的预期，项目团队还应包括过程分析技术（PAT）人员。要实现对产品从生产到检测和出厂的全过程中的实时监测，PAT团队对设备连通性的数据分析不可或缺。

在有需要时，应让PAT团队在关键节点介入，建立良好的反馈系统，保证生产的稳定性，从而可以使用多变量模型将“趋势包衣”整合到产品的控制策略中；甚至允许使用软测量或PAT/软测量混合方法进行终点确定。

为了正确应对可能发生的各种情况，项目团队的能力最好涵盖数据分析、设备设计、生产、工艺、物理表征和质量体系等方面。一个多学科成员组成的团队可以保证稳健的项目计划及良好的项目执行，因此多学科的参与对于项目的成功至关重要。积极参与项目的不同阶段，团队成员也可以学习自己专业以外的知识，并能了解每个开发步骤所面临的工作、挑战、问题和结果。这样的合作方式及从头到尾的参与项目的工作方式，意味着项目团队可以根据端到端项目的需求而不是根据单个阶段的需求做出决策，并且可以从项目整体出发发现潜在问题并积极主动的解决这些问题。总体来说，多学科的项目团队的整体目标就是减少可能会影响及时交付的工艺问题。

上述示例展示了包衣工艺的研发过程，但这些原理适用于所有工艺流程。由于输入和变量较多，包衣是建模和表征较为复杂的工艺之一。尽管如此，通过展示这些成功的包衣工艺，我们也可以轻松找到适合每种工艺的可行路径。

结语

项目之初的坚实基础是OSD项目成功的重要因素。理解从材料属性到产品放行的所有输入条件，具备正确的设备设计、工艺监测、质量体系，并拥有一支跨学科团队，是确保项目达成其目标的重要因素。

了解每个领域的需求可以优化开发过程。从初始开发工作到最终大规模生产的思路需要非常明确，工艺验证前必须解决那些在初始评估中识别的所有风险。从设计到验证再到持续工艺验证的产品生命周期的整个过程中我们均需要稳健的开发策略。随着开发战略日益复杂，合作和跨学科团队的的价值日益显著。以上因素都可以让稳健的制剂产品更快、更有效地上市，无论配方或工艺有多复杂。

技术负责人简历

Kieran Coffey

Kieran Coffey任职于Pfizer Newbridge，主管技术创新中心的工作，该中心是一个小规模的生产和开发机构。Kieran在工艺放大、技术转移、工艺开发和工艺优化方面具有丰富的经验。

Sandra Conway

Sandra Conway拥有18年的工作经验，涉及复杂OSD产品生命周期中的工艺开发、技术转移、新产品引入、工艺优化、验证（工艺和清洁）和故障排除等方面的工作。

她在Pfizer Newbridge工厂的Osmotic Centre of Excellence的主要职责是为客户项目提供从小试到规模化生产的工艺优化。

参考资料：

（1）https://www.fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2018

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