10大上市后商业失败药物

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充分挖掘已批准药物的商业潜力可确保开发者能够收回其研发成本,为未来新的药物开发提供资金,并以可观的利润回报投资者。确保获批上市药物商业化成功可以说是药物生命周期中最关键的一步。


L.E.K.咨询公司最近发布的一份报告显示,在2004年至2016年间批准上市的药物中,约有40%在上市前三年的表现比上市前业界预测的销售额低20%以上。


据Fierce Pharma报道,在过去5年,10种上市后商业化最失败的药物无疑是新的代表性案例。上榜产品涵盖不同疾病治疗领域,包括肿瘤学、免疫学、传染病、眼科、血液病、神经科学、心血管和代谢疾病。


其中一些药物的销售数据明显低于预期,而另一些药物虽然目前财务状况稳定,但仍然经历了重大挫折,引发了业界对其长期价值的质疑。


获批上市药物商业化的失败,一些情况超出了任何人的控制,例如获得批准后出现的新安全性问题:诺华的眼科药物Beovu和赛诺菲的登革热疫苗Dengvaxia。


此外,产品差异化问题和其他管理失误同样会造成类似问题:Clovis Oncology在PARP抑制剂领域的Rubraca,以及默沙东/辉瑞的SGLT2抑制剂Steglatro就是两个典型例子。


当然,还有其他一些因素,如公司还面临制造问题、关键适应症的临床试验失败、与大流行相关的放缓、意外竞争等等。


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01

Beovu



2019年10月,诺华的湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)药物Beovu获得FDA批准,被认为可对再生元的Eylea和罗氏的Lucentis等重磅炸弹产品构成巨大威胁。


该药物的定价与其竞争对手相当,可用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性患者的间隔时间更长,每季度或每隔一个月给药一次。


在两项晚期临床试验中,Beovu在疗效上与Eylea相匹敌。


与此同时,罗氏的Lucentis在关键专利到期后面临着美国和欧洲的生物类似药竞争。


当时,华尔街分析师预计Beovu将在2026年占据该领域市场的榜首,预测到2021年底将获得约43.8亿美元的收入。


但Beovu的安全性问题阻碍了其备受期待市场潜力的实现。


在晚期试验中,Beovu报告眼内炎症的发生率是Eylea的四倍。


美国视网膜专家协会(ASRS)于2020年2月发出警告,Beovu可引起视网膜血管炎或眼部炎症。当时检测到的14例中有11例严重到足以导致增加视力丧失的风险。


国外生物制药网站BioPharma Dive在2020年4月报道称,诺华后来证实Beovu具有更大的副作用风险,并要求FDA对药物增加的黑框警告。加拿大皇家银行资本市场分析师报告称,该警告将使Beovu降级为眼科市场的利基角落。


今年6月,诺华取消了Beovu三项试验,因为其中一项试验的眼部炎症发生率高于Eylea。该公司仍然没有找到问题的根本原因。


Beovu的挫折让再生元及其合作伙伴拜耳宣传Eylea的安全数据和延长的给药间隔提供机会,该产品可延长至每4、8或12周给药一次。2020年,Eylea的销售额同比增长7%至83.6亿美元。今年迄今为止,Beovu的销售额仅为8700万美元,与去年同期相比下降了16%。



02

Dengvaxia



赛诺菲于2015年底开始在全球范围内获得登革热注射剂Dengvaxia的批准时,制药行业似乎已准备好迎接又一重磅炸弹疫苗的到来。然而,两年之内,一切都发生了变化。


墨西哥是第一个批准Dengvaxia的国家。次年春天,菲律宾是第一个将其部署到大型国家疫苗接种计划中的国家,2017年,该疫苗被曝会导致严重感染,最终Dengvaxia疫苗的产品注册证书遭到菲律宾撤销,进而遭遇要求公司退款,起诉官员等丑闻,极大地阻碍了该疫苗在全球的推广。


赛诺菲花了20年时间和15亿欧元开发的Dengvaxia疫苗,本来预计该产品将成为重磅炸弹。去年,赛诺菲没有披露Dengvaxia的销售额,这意味着该疫苗对公司来说已不重要。


与此同时,武田正着眼于TAK-003的登革热疫苗市场,该疫苗在Ⅲ期试验中取得了积极的数据,正在接受监管机构的审查。



03

Eucrisa



辉瑞在2016年斥资52亿美元收购Anacor制药公司时,交易的核心是一种非甾体外用PDE4抑制剂crisaborole,辉瑞称其峰值销售额有可达到或超过20亿美元。


几个月后,FDA批准了该药物,商品名为Eucrisa,用于治疗特应性皮炎。辉瑞鉴于Eucrisa相对良好的安全状况,希望该药能够满足市场上这一未满足的需求。


但辉瑞显然没有为赛诺菲和再生元的抗体注射剂Dupixent带来的竞争威胁做好准备。2019年,Dupixent被批准在12岁及以上的青少年患者中使用,该药物最近在6个月至5岁婴幼儿中重度特应性皮炎的关键III期研究获得积极结果。


Eucrisa被批准用于3个月及以上的儿童,其受众是轻度至中度疾病患者,而Dupixent则被批准用于中度至重度疾病。Dupixent现在被公认为特应性皮炎的首选。


今年9月,Incyte公司的外用JAK抑制剂Opzelura获得FDA批准,用于12岁或以上的轻度至中度特应性皮炎患者。更直接的竞争对手可能来自Arcutis Biotherapeutics的PDE4抑制剂罗氟司特的局部制剂ARQ-151,该药物处于Ⅲ期研究中,预计将于2022年下半年发布数据。


2019年,Eucrisa的销售额为1.38亿美元,低于前一年的1.47亿美元。2020年甚至未披露该药的销售额。



04

Lartruvo



礼来的抗癌药物Lartruvo在2016年获得批准时,对于该公司无疑是一场急需的胜利,因为礼来刚刚公布了一项雄心勃勃的计划,即在2014年至2023年之间的十年内推出20种新药。


Lartruvo靶向PDGFR-α阻断癌症,用于治疗软组织肉瘤。该药物在整个监管过程中获得了FDA的“VIP”待遇——从快速通道和突破性疗法指定到优先审查,最终在2016年10月加速批准。FDA表示,Lartruvo是40多年来第一个用于软组织肉瘤(STS)一线治疗的新疗法。华尔街分析师预测Lartruvo的销售额五年内可能达到3.7375亿美元。


但这一切在2019年戛然而止,Lartruvo在其的确认性Ⅲ期试验中遭遇失败。


在获得批准后的几年里,Lartruvo的销售额一直处于不错的水平。在上市的第一个完整年度,Lartruvo的销售额达到了2.03亿美元。2018年,销售额为3.047亿美元。进入2019年,分析师对2019年的销售预测Lartruvo为3.745亿美元。


在Ⅲ期试验失败后,FDA和欧洲药品管理局立即建议新患者不要开始使用Lartruvo。2019年4月,礼来陆续在全球市场撤回Lartruvo,并设立了患者准入计划以确保平稳过渡。2019年9月,礼来正式向FDA申请撤回Lartruvo,该机构于2020年2月25日撤销其批准。



05

Nuplazid



尽管存在死亡风险增加的安全性问题,Acadia公司的抗精神病药Nuplazid最终还是在2016年获得了FDA批准。不过FDA最终给Nuplazid增加了黑框警告。


在Nuplazid首次获批用于预防帕金森患者的幻觉和妄想后,Evaluate Pharma预计2020年其潜在销售额为8.41亿美元,业界几位分析师预计其将在五年内销售额将会超过10亿美元。


但该药的市场表现未能如期而至。去年Nuplazid的收入仅为4.418亿美元。自从该药首次获得FDA批准以来,一直因安全问题、联邦营销调查和令人惊讶的标签扩张而陷入困境。


尽管Nuplazid在与痴呆症相关的精神病方面取得了胜利。Nuplazid在其他临床试验中屡屡遭遇挫折:在研究该药物作为精神分裂症患者抗精神病药物的附加治疗的晚期试验中没有达到目标;该药物在作为重度抑郁症的辅助治疗的Ⅲ期试验中也遭到了失败。


与此同时,在新冠肺炎大流行期间,患者就诊次数减少,长期护理机构的新患者人数减少,时Nuplazid的销售受到了冲击。



06

Ocaliva



Intercept的Ocaliva在2017年获得FDA批准用于治疗罕见的肝病原发性胆汁性胆管炎,但Intercept尚未说服监管机构在利润丰厚的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)市场批准该药物。


NASH是一种主要由肥胖引起的进行性脂肪肝疾病,是Intercept的首要目标。分析师认为该领域可能价值数百亿美元,而Intercept曾经是领跑者。


但在过去的18个月里,监管方面的挫折削弱了Ocaliva非酒精性脂肪性肝炎适应症批准希望。


去年夏天,新冠肺炎大流行迫使FDA多次推迟对Ocaliva非酒精性脂肪性肝炎适应症的审查后,该机构表示该药物的“预期益处仍然不确定”,并且存在安全风险。


此前,分析师认为Ocaliva的最高销售额至少可以达到16亿美元,但也可能高达86亿美元。去年该药在全球的销售额仅为3.13亿美元。



07

Rubraca



Clovis Oncology的Rubraca是第二个获批上市的PARP抑制剂,比阿斯利康/默沙东的Lynparza晚两年。尽管Rubraca从未被认为是同类最好的产品,但Cortellis Consensus Forecast在2017年8月的数据表明,分析师仍然预计2021年其销售额将达到6.63亿美元。


2021年上半年,Rubraca的销售额仅为7490万美元,相比之下,Lynparza同期的销售额为11.3亿美元。


Rubraca在2016年底获得FDA加速批准用于至少两次化疗后BRCA突变的卵巢癌。当时,Rubraca的三线使用超过了Lynparza的四线标签。


但在Rubraca上市后,PARP市场风云突变,Rubraca曾经拥有的任何优势很快就被竞争对手抹去了。


2017年3月,Tesaro与Zejula展开竞争,两者几乎同时获得FDA批准用于无论BRCA突变状态如何复发性卵巢癌的维持治疗。Lynparza于2017年8月获得二线维持治疗。然而,Rubraca在竞争处于落后地位,直到2018年4月获得FDA批准。


Zejula的早期治疗线获得绿灯,起步很快。Zejula于2017年底前九个月的销售额为1.09亿美元在市场上,而Rubraca全年收入仅为5550万美元。


凭借其市场领先地位,阿斯利康/默沙东在今年早些时候报告了Lynparza在先前未治疗的前列腺癌和手术后乳腺癌方面的试验获胜,进一步将Rubraca挤出了Clovis希望主导的市场。



08

Steglatro



当辉瑞/默沙东的Steglatro被批准用于2型糖尿病时,就进入了一个拥挤的葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT2)领域。分析师鼓吹Steglatro及其联合治疗具有重磅炸弹潜力。


但是Steglatro并没有取得成功,而且很可能永远也不会了。


该药获批后不久,Clarivate和《投资者商业日报》预计Steglatro在2022年的销售额将达到10.9亿美元。但该药的实际销售额如此微不足道,以至于辉瑞和默沙东都没有在季报和年报中披露。


Steglatro一直处于劣势,因为该领域中,强生的Invokana、阿斯利康的Farxiga和勃林格殷格翰/礼来的Jardiance等其他SGLT2治疗药物此前已获批上市,2020年整体销售额约61.5亿美元。


尽管辉瑞/默沙东希望通过降低价格获得市场份额,但收效甚微。而且数据显示该药物无法与同类其他药物的心血管益处相媲美。


另一个复杂因素是诺和诺德的Ozempic、胰高血糖素样肽-1(GLP1)药物的推出。除了减肥益处之外,Ozempic还为许多2型糖尿病治疗提供其他的益处。



09

Vascepa



在作为降低坏胆固醇的药物上市七年后,Amarin公司的Vascepa获得了FDA的第二项批准:2019年,Vascepa成为第一种被批准用于降低甘油三酯水平升高人群心血管风险的药物。


看似革命性的批准之后不久,Amarin的命运发生了转变。对Vascepa的益处产生怀疑的数据组合以及其几项专利的无效给公司带来了可能永远无法恢复的重击。


Vascepa首次获得FDA批准时,omega-3不再被吹捧为心脏健康的关键。美国心脏协会的两项研究结果表明omega-3脂肪酸不能保护心血管健康。Amarin面临更多逆境。在2020年3月,内华达州的一名法官宣布了保护Vascepa的关键专利无效——这是一个重大打击,因为Vascep是Amarin的唯一产品。


Vascepa的销售额每年至少增长25%。去年的销售额为6.14亿美元,同比增长40%。


Leerink分析师估计,到2023年,Vascepa的销售额可能会下降6%到22%,取决于Amarin新战略是否能够成功以及Vascepa将在美国面临的仿制药竞争程度。


Amarin并没有完全放弃Vascepa。欧盟在3月份批准了该药物以降低高危患者心血管事件的风险。Amarin准备在欧洲推出这种药物,其他大市场也在等待监管审批,包括中国和日本。


鉴于他汀类药物的使用率较高且心脏病死亡率较高,欧洲市场可能比美国市场更大,Amarin管理层曾表示,Cantor Fitzgerald估计该药物的欧洲市场为11亿美元。Leerink将欧洲、加拿大和中国市场合计20亿美元的机会。



10

Zynteglo



Blue birdbio的基因疗法Zynteglo是一种旨在治疗血液疾病β-地中海贫血的基因疗法。


Zynteglo于2019年3月获得了欧洲药品管理局(EMA)的推荐,用于治疗依赖输血的β-地中海贫血,几个月后获得了欧盟委员会的有条件营销授权。Evaluate Pharma在2019年初将Zynteglo列为年度最有价值的上市药物之一,估计2024年的销售额为18.7亿美元。


该产品在推出时遇到了一系列问题:制造问题、新冠流行限制和安全问题,现在欧洲出现严重的定价问题。


令人欣慰的是,在美国,Blue birdbio于9月完成了Zynteglo用于β-地中海贫血症向FDA的滚动提交。


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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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