【行研】全球畅销的多肽药物盘点

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【行研】全球畅销的多肽药物盘点


目前,用于预防、治疗和诊断疾病的多肽类药物主要包括多肽疫苗、抗肿瘤多肽、抗病毒多肽、多肽导向药物、细胞因子模拟肽、抗菌性活性肽、诊断用多肽以及其他药用小肽等。制备多肽药物的常规技术手段有化学合成、分离纯化及基因工程等,其中以化学合成为最主要制备方式。


相比化学小分子药物,多肽药物生物活性更强、用药剂量更小、毒副作用更低且疗效显著,因此备受新药研发者的瞩目与青睐。一般而言,肽是能与特定细胞结合的选择性信号分子表面受体,例如G蛋白偶联受体(GPCR)或离子通道,能激活触发细胞内分子机制,这也是有别于化学小分子的重要特征。相比大分子蛋白药,肽的生产更简单,成本更低,又接近小分子的成本,所以处于化学小分子药和生物药之间的最佳平衡点。据统计,目前已鉴定发现了7000余种天然存在的肽,它们在人体内扮演着激素、神经递质、生长因子、离子通道配体、抗感染剂等角色。

由于天然肽具有化学、物理稳定性差等固有弱点,不适宜直接用作治疗制剂,所以研发多肽药物必须率先克服其半衰期短、不稳定、在体内易被降解等缺陷。一些新兴技术下的产品应运而生,如多功能肽、细胞穿透肽、多肽偶联药物不断涌现,科学家们尝试通过改变给药途径突破多肽药物的开发瓶颈。

截至2021年9月底,全球已上市的包含多肽在内的肽类药物有1264种。表1为全球畅销的已上市的多肽类药物。 

表1. 全球畅销的已上市多肽类药物


【行研】全球畅销的多肽药物盘点


参考来源:Peptide Drugs oft he Decade


以下盘点全球代表性多肽药物:

01

环孢菌素于1970年由Sandoz首次发现,是一种具有11个氨基酸的亲脂性多肽,有免疫抑制和免疫调节特性。环孢菌素分离自真菌 Beauveria nivea,于1980年首次配制成可注射制剂。虽然环孢菌素发现历史悠久,但近十年又重返大众视野。芬兰知名药企 Santen Oy的Ikervis于2013年2月被获批上市,用于治疗严重角膜炎;Verkazia于2018年7月获得上市许可用于治疗4 岁以上儿童和青少年的严重春季角结膜炎。


02

孤儿药Copaxone(醋酸格拉替雷)是人工合成的肽类化合物,由以色列药厂TEVA研发制造,于1996年获得FDA批准用于治疗多发性硬化症。由谷氨酸、丙氨酸、酪氨酸和赖氨酸四种氨基酸组成。2020年全球销售额13.37亿美元。

03

Lupron是促性腺激素释放激素或促黄体生成释放激素的九肽合成类似物。2011年,雅培公司的Lupron(醋酸亮丙瑞林)被FDA批准用于晚期前列腺癌患者的姑息治疗。Lupron作用机理是通过抑制睾丸酮激素的生成起作用。因为睾丸酮激素的减少能减缓或停止激素依赖性癌细胞的生长,同时减轻疼痛和其它晚期前列腺癌有关的症状。


04

GLP-1 受体激动剂 Lixisenatide(利西那肽)/商品名 Lyxumia于2013年2月由 EMA获批上市用于治疗糖尿病,随后于2017年1月获得 EMA 批准,被纳入与甘精胰岛素联用的制剂,商品名为 Suliqua。2017年7月,FDA也批准利西那肽注射液(美国商品名Adlyxin)用于改善2型糖尿病患者的血糖控制,服用频率为每日1次联合运动及饮食进行治疗。

05

Liraglutide(利拉鲁肽)/商品名Victoza(图1),于2009年7月上市。利拉鲁肽是人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的肽类似物,有31个氨基酸。作为GLP-1受体激动剂,通过Glu侧链将棕榈酰连接到Lys26上。17-羧基十七烷酰基脂肪酸的结构能与人白蛋白结合,相比其他的GLP-1受体激动剂,利拉鲁肽作用时间更长。目前普遍采用经改良的多肽固相合成法(SPPS)合成利拉鲁肽,由于新型树脂合成的肽链更长,所以具有更好的应用前景。


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图1.利拉鲁肽氨基酸序列(HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEEFIAWLVRGRG)
来源:PeptideDrugs of the Decade

06

Semaglutide(司美格鲁肽)/商品名Ozempic于 2018 年 2 月由EMA获批上市。该药作为利拉鲁肽的改进品种由Novo Nordisk开发。与利拉鲁肽相比,司美格鲁肽有更长的(C-18)脂肪酸链与Lys26连接,能增加药物与白蛋白的结合力,同时Ala8被2-氨基异丁酸取代使得肽对肽酶更具抵抗性。序列中Lys34也被精氨酸取代,结构修改后让司美格鲁肽在血浆中的半衰期更长,也比利拉鲁肽有更长的血浆半衰期,能将皮下注射的给药频率减少到每周一次。2019年9月,一款口服的司美格鲁肽被FDA获批上市,商品名为Rybelsus。

据了解,司美格鲁肽(图2)的药理作用是能以葡萄糖浓度依赖性机制促胰岛素分泌,并抑制胰高血糖素分泌,可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善,并且降低低血糖风险。此外,司美格鲁肽还能降低食欲和减少食物摄入量,诱导患者减肥,同时也能显著降低2型糖尿病患者罹患重大心血管病的风险。



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图2.诺和诺德开发的注射和口服款司美格鲁肽(来源:生物谷)
展望未来,随着生物技术和生产工艺的日益革新,多肽药物的生产成本将进一步降低,长链多肽等品种大规模量产将更加容易,产品稳定性将持续提升,而口服多肽药的瓶颈也将获得突破。伴随市场黄金期的到来,多肽药物将在临床医疗领域扮演愈发重要的角色,填补未满足的临床需求空白。


参考:

1.http://www.langene.com/cn/new/new-52-234.html

2.http://www.360doc.com/content/19/0218/09/26664661_815692655.shtml


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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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