GLP-1的前世今生——GLP-1赛道的Best-in-class之争(连载三)

GLP-1的前世今生——GLP-1赛道的Best-in-class之争(连载三)

正文共:5654字 16
预计阅读时间:15分钟


GLP-1的前世今生——GLP-1赛道的Best-in-class之争(连载三)
目录:
GLP-1的前世今生——GLP-1赛道的Best-in-class之争(连载三)



Part 3.  GLP-1赛道的Best-in-class之争



诺和诺德Semaglutide的成功


 Liraglutide无疑是成功的,尤其是在它证明了其具有心血管获益[1-3]之后。做为一个每天一次的注射型药物,它却也有着与生俱来的天然缺陷——打针次数太多了。因此,针对这一点,不同公司都进行着努力,以超越Liraglutide,成为Best-in-class。

       夺得First-in-class的Amylin(后被AZ收购)自然不甘落后,前文已讲述,他们通过合作很快成功研发了缓释剂型,实现了每周一次的给药。然而,由于阴差阳错的原因,它直到2012年被FDA获批,比Liraglutide晚了整整2年。更为重要的是,它在后续的CVOT试验中,缓释剂型并未能展示出明确的心血管获益,终究棋差一招。Sanofi每天一次的Lixisenatide/利西那肽,更是不需多言,不仅降糖效果上不及前述产品,更是未见心血管获益。

GSK在2012年,通过收购人类基因组科学公司(HGS),闯入了GLP-1类似物的赛道。通过收购,他们获得了Albiglutide。诺和诺德的科学家,巧妙地利用脂肪酸链跟白蛋白的结合,成功研发了Liraglutide,HGS的科学家们则直接将GLP-1类似物(能够耐受DPP-4降解)跟白蛋白融合在了一起,实现了每周一次的给药。然而,III期临床数据显示,其降糖效果不及诺和诺德的Liraglutide。其他III期临床数据虽然显示它降糖效果优于Sitagliptin(DPP-4抑制剂)和Glimepiride(磺脲类降糖药),却有更严重的胃肠道副作用。尽管FDA最终还是在2014年批准了其上市,GSK还是在2018年宣布了其退市。也是在其退市的同年,Albiglutide的CVOT结果显示,它有明确的心血管获益。尽管如此,GSK还是毅然决然地退出了这一赛道的竞争,因为这个赛道除了诺和诺德这个强大的对手,另一个强大对手,Eli Lilly的杜拉糖肽(Dulaglutide)也显示了强劲的竞争力。

Eli Lilly在GLP-1领域的布局已久,虽然前期的一些尝试以失败告终,但他们并没有放弃。即便通过与Amylin的合作,获得Exentide后,他们依然继续在GLP-1类似物领域耕耘。终于,他们也在长效GLP-1上迎来了突破。与GSK/HGS的策略类似,Eli Lilly将GLP-1类似物(能够耐受DPP-4降解)偶联到IgG4-Fc上,得到Dulaglutide,从而实现每周一次的给药。

在临床设计的竞争策略上,Eli Lilly选择了一条比较保守的策略,在临床III期设计与Liraglutide头对头对比的“非劣”试验,并最终取得了成功。Eli Lilly的Dulaglutide最终在2014年获得FDA批准,用于2型糖尿病患者,每周一次给药,剂量为0.75/1.5 mg。在后来的CVOT试验中,Eli Lilly也证明了Dulaglutide的心血管获益[4](虽然很勉强,但毕竟成功了)。

Dulaglutide的降糖效果非劣于每天一次的Liraglutide,降体重效果似乎不及,这也是他们没有申请减肥适应症的原因。在与Liraglutide的竞争中,Eli Lilly认为给药频次的降低,已经足够击败Liraglutide了,至少在糖尿病这个适应症上。事实证明他们是对的,但又没有完全对。因为他们真正的对手,并不是Liraglutide,而是诺和诺德。

诺和诺德深耕糖尿病领域多年,深知该领域的竞争之激烈,他们必然会在自己的每天给药一次的Liraglutide基础上,继续寻找其迭代产品。从马后炮的角度来看,诺和诺德在开发Liraglutide的时候,似乎就已经给未来留了后招——他们获得了脂肪酸链修饰的知识产权,利用脂肪酸链与白蛋白的高度结合,实现了QD给药,却在Liraglutide上,“放弃”引入针对DPP-4降解的改造。在成功推出Liraglutide后,诺和诺德的科学家们通过“捡起”针对DPP-4降解的改造,并再次优化了脂肪酸链(引入PEG基团,并在脂肪链端引入额外的一个羧基),于2017年成功推出了重磅产品——索马鲁肽(Semaglutide, 0.5/1 mg),用于2型糖尿病患者。

诺和诺德的目标很明确,他们要的不是me-better产品,而是真正的Best-in-class的产品——不仅需要给药频次降低至每周一次,而且需要有比Liraglutide更好的降糖降体重的药效。临床设计也服务于此,他们设计了对Liraglutide的头对头的优效试验,并取得了成功,“顺便”间接的击败了非劣于Liraglutide的Dulaglutide,可谓一箭双雕。他们还早早地完成了CVOT试验,证明了Semaglutide具有心血管获益[5]。

礼来很快也意识到竞争上的劣势,面对Semaglutide的强势出击,他们也很快进行了补救——在2018年开展了一个“higher dose Dulaglutide”的III期临床(NCT03495102),这个试验并不与任何其他药物进行比较,因此很快就在2019年完成,并在2020年获得了FDA的批准——3.0/4.5 mg剂量,用于之前低剂量不能维持药效的2型糖尿病患者。

诚然,在cross study的比较中,高剂量的Dulaglutide显示了优于Liraglutide,甚至Semaglutide的降糖效果,然而这终究不是一个严格的头对头临床比较。高剂量的Dulaglutide晚于Semaglutide三年后才获批,已经失去了先机。

2021年6月,高剂量的Semaglutide(2.4 mg)获得FDA批准,用于治疗肥胖患者,其68周降体重的效果达到12.7kg(12.4%,placebo adjusted),非常惊艳。基于Semagutide在临床的优异表现——糖尿病人群中最佳的降糖效果,肥胖人群中强大的降体重效果,明确的心血管获益以及肾脏获益,人们一度认为Semaglutide是GLP-1赛道,甚至2型糖尿病赛道的终极产品。未来还会有超越Semaglutide的产品吗?Eli Lilly在这个赛道还有机会吗?



Eli Lilly双重激动剂的反击


早期的动物实验显示,GLP-1能够促进胰岛β细胞的增殖,并具有阻止其衰减的潜力[16-17]。这些发现一度让人们相信,GLP-1能够治愈2型糖尿病。后来关于急性胰腺炎风险(后来在人数更多,更为严谨的临床实验中证明GLP-1不会带来此风险)以及啮齿类动物中C-细胞瘤风险(人体中C-细胞含量很低,且临床上未发现此风险)等的报道,以及临床药物的实际表现,让人们不敢再奢望GLP-1能够治愈糖尿病,但人们对于治愈糖尿病的追求,却从未停止过。

GLP-1的前世今生——GLP-1赛道的Best-in-class之争(连载三)


糖尿病的临床诊断,目前主要以糖化血红蛋白(HbA1c)含量划分(见上图)。糖尿病最重要的临床终点,也是糖化血红蛋白含量低于7%的人数比例。然而,这个指标并不代表血糖恢复正常。


Eli Lilly在2018年完成的Dual GLP-1/GIP受体激动剂(Tirzepatide)在糖尿病人群中与Dulaglutide的头对头临床II期试验(NCT03131687),首次将“糖化血红蛋白含量低于5.7%的人数比例”加入到临床试验终点中,结果显示有43%的人在接受26周的治疗后,血糖恢复到正常人水平。在其他临床终点上,该化合物也展现出明显优于单独GLP-1类似物的降糖和降体重效果,可见,GIP成分在其中,必然起到了额外的作用。这与之前发现的“健康人对GIP敏感,而2型糖尿病人,似乎失去了对GIP的敏感性”[6]并不一致,推测可能是GIP和GLP-1之间存在协同作用。


基于近乎完美的临床II期结果,Eli Lilly迅速展开了多个III期临床试验,其中包括与Semaglutide的头对头试验(NCT03987919)。根据已经公开的数据,我们有理由相信,Tirzepatide相比Semaglutide有着更好的降糖和降体重效果,如果在不久的将来获批上市,它将会成为这个领域的重磅产品。Eli Lilly另辟蹊径,在Dual agonist赛道上扳回一城。


诺和诺德在这个方向自然也早有布局,甚至早于Eli Lilly,他们获得了最初由Marcadia Biotech开发的GLP-1/GIP活性都优于Tirzepetide的双激动剂NNC0090-2746(RG7697),并早在2015年,就完成了与Liraglutide的头对头的Phase IIa临床试验(NCT02205528)。然而,出人意料的是,这个化合物并没有显示出优效,甚至没有看到这样的趋势。可见,在双重激动剂方向上,还有很多不确定性存在,并不是简单的只要体外活性更好,就能带来更好的药效。


在GLP-1/GIP受体双重激动剂的赛道上,Eli Lilly和诺和诺德都有更多的布局;此外,有多个公司在GLP-1 plus的赛道布局,比如GLP-1/GCGR双重激动剂,GLP-1/GIP/GCGR三重激动剂等亦有相应的临床布局。在多重激动剂的赛道中最终谁能胜出,我们不能断言。但我们可以确信,正是在这种你追我赶的竞争中,病人将获得更好更方便的药物,而我们离治愈糖尿病的最终目标也将越来越近。


参考资料:
[1] Victoza (liraglutide) 6 mg/ml solution for injection in pre-filled pen: EU summary of product characteristics. Bagsværd:Novo Nordisk A/S;2018.

[2] Victoza (liraglutide) injection, for subcutaneous use: US prescribing information. Plainsboro: Novo Nordisk Inc.;2018.

[3] N Engl J Med., 2016; 375(4):311

[4] Lancet. 2019;1:1. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149 -3

[5] N Engl J Med., 2016; 375(19):1834

[6] Diabetologia, 1986, 29, 46



GLP-1的前世今生——GLP-1赛道的Best-in-class之争(连载三)

未 完 待 续。。。


GLP-1的前世今生——GLP-1赛道的Best-in-class之争(连载三)


版权声明/免责声明

本文为原创首发,版权归拥有者,仅供感兴趣的个人谨慎参考,非商用,非医用、非投资用。

欢迎朋友们批评指正!衷心感谢!

文中图片、视频为授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自网络

根据CC0协议使用,版权归拥有者。

任何问题,请与我们联系。衷心感谢!

GLP-1的前世今生——GLP-1赛道的Best-in-class之争(连载三)

推荐阅读

GLP-1的前世今生——GLP-1赛道的Best-in-class之争(连载三)
GLP-1的前世今生——GLP-1赛道的Best-in-class之争(连载三)
GLP-1的前世今生——GLP-1赛道的Best-in-class之争(连载三)
GLP-1的前世今生——GLP-1赛道的Best-in-class之争(连载三)

GLP-1的前世今生——GLP-1赛道的Best-in-class之争(连载三)

GLP-1的前世今生——GLP-1赛道的Best-in-class之争(连载三)
欢迎朋友们出席中国新药CMC高峰论坛!

GLP-1的前世今生——GLP-1赛道的Best-in-class之争(连载三)

GLP-1的前世今生——GLP-1赛道的Best-in-class之争(连载三)点击这里,欣赏更多精彩内容!

本篇文章来源于微信公众号:药时代

发布者:药时代,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

分享本页
返回顶部