靶向蛋白降解会议视频记录 | Phil Chamberlain

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欢迎朋友们出席中国新药CMC高峰论坛!

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“Dana Farber Targeted Protein Degradation”网络研讨会由丹娜法伯癌症研究院承办,邀请蛋白降解领域(TPD)的顶级科研工作者展示他们在靶向蛋白领域的最新工作,会议包括报告和自由提问两部分,旨在为广大蛋白降解领域的科研人员提供一个自由交流的平台,加速该领域的发展。


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视频记录


当第一个基于小分子配体的 PROTACs 诞生后,PROTACs 开始进入结构化设计阶段,由此诞生了大量具有良好活性的 PROTACs,且部分已经推进到临床阶段。而分子胶还大多依赖于偶然发现,或在沙利度胺经典结构基础上进行结构修饰。Celgene / BMS 公司早期在沙利度胺类似物作用机制上的探索,无疑使其走在了 CELMoDs 类分子胶设计的前列,目前已经推进临床阶段的有治疗淋巴瘤的 CC-122、治疗复发难治性骨髓瘤的 CC220 和 CC92480,治疗急性髓细胞性白血病的 CC90009。

Phil Chamberlain 于2007 年加入 Celgene 后,参与领导了沙利度胺类似物的一系列研发项目, CELMoDs 类分子胶的设计有着极为深刻的认识。本期 Chamberlain 汇报题目为“ History and future of thalidomide analogs in human health  ”,细细观看,相信一定会大家对分子胶的设计带来很多启发。

字幕由网易见外工作台翻译,仅作参考


视频会议纪要:

1. 首先概述了二十世纪和二十一世纪沙利度胺类似物的发展历程。

2. 指出了历史的转折点,即确定了沙利度胺可以E3连接酶 CRBN 结合,并诱导 IKZF1/3 的强烈降解,由此揭开了分子胶的时代。并且诞生了两种研究方向,一是在基于靶标的药物发现技术,探究更多类型的分子胶,如CC-122;二是基于沙利度胺类似物探究 CRBN 的新底物,以实现更广泛的临床运用,由此发现了 CK1α 和 GSPT1。

3. 来那度胺-CRBN-DDB1晶体结构的解析,使研究人员可以在基于结构化的设计上进行药物改进,由此诞生了亲和力更佳的 CC-220。

4. 在比较 IKZF1、CK1α 和 GSPT1 和 CRBN复合物的晶体结构后,发现了虽然底物具有不同的氨基酸序列和折叠方式,但在结合部位,都有相同的 loop 结构特征,为新底物的寻找奠定了基础。



人物介绍


Phil Chamberlain 在牛津大学获得了学士学位和博士学位,后前往美国诺华研究基金会基因组学研究所(GNF)工作,期间领导了严重呼吸道和疾病的项目,并解决了多种药物新结构。后于 2007年加入新基 (Celgene),建立并领导了结构和化学生物学部门,后担任蛋白质稳态和结构生物学执行董事。在新基期间,Phil 完成了沙利度胺类似物作用机制在内的多项基础科学重大突破,包括沙利度胺招募 CRBN 的结构基础和新底物“ structural degron ”的定义,领导了 CRBN 调节剂(CELMoDs平台的构建,开辟了分子胶领域的药物发现的基础。

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靶向蛋白降解领域突出性研究

与其说 Phil Chamberlain 在靶向蛋白降解领域突出性的研究,不如说是 Celgene 公司的突破性研究。正是有无数个 Phil Chamberlain 的努力Celgene 才诞生了来那度胺这种重磅药物,谱写了一个传奇的医药故事也为后来一系列CELMoDs类分子胶的开发奠定了基础。

1. CRBN-DDB1-来那度胺复合物晶体结构的解析

2014年,Phil Chamberlain 团队公布了 DDB1-CRBN-来那度胺复合物的晶体结构,该晶体结构表明了来那度胺的戊二酰亚胺基团和 CRBN 结合,而异吲哚啉酮基团衍生在 CRBN 的表面。这种结合方式使该结合表面呈现出大量可用氢键,为人工引入新的相互作用、赋予了E3连接酶新诱导底物提供了可能性。该结构的解析直接推动了基于戊二酰亚胺结构的一系列 CRBN 调节剂(CELMoDs)的开发,并为靶向CRBN PROTACs 的设计奠定了基础。


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2.  CRBN 新底物 CK1α 的鉴定和 CC-122 的发现

2015年,Kronke 在 Nature 报道了来那度胺可诱导 CK1α 的特异性降解的最新研究成果。在此之前,发现沙利度胺、来那度胺和泊马度胺均可诱导淋巴转录因子 IKZF1 和 IKZF3 的降解,但是否所有的 IMiD 类化合物都具有相同的底物特异性仍未确定。这项研究直接证明了化学结构上的细微修饰可以导致药效的巨大变化。

该研究还发现沙利度胺类似物 CC-122 可诱导IKZF1的特异性降解,但对 CK1a 并未有影响,CC-122 的发现为沙利度胺类似物的结构改进奠定了基础,即戊二酰亚胺基团和 CRBN 结合,而其他结构的变化则赋予底物的特异性

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3. CRBN 新底物 GSTP1 的鉴定和 CC-885 的公布

2016年,Phil Chamberlain团队在 Nature 上公布了新一代的 CRBN 调节剂 CC-885CC-885 可介导诱导翻译终止因子 GSPT1的泛素化和降解,并有效的抑制患者来源的急性髓系白血病(AML)细胞的生长。CRBN的新底物GSPT1的发现进一步扩充了CRBN调节剂的临床潜力,而CRBN–DDB1–GSPT1–CC-885复合物晶体结构的解析为 CRBN 新底物的发现奠定了基础。

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4. 新一代高效降解剂 CC-220 的公布


2018年,Phil Chamberlain 团队在JMC上公布了新一代的 CRBN 调节剂 CC-220CC-220 和CRBN 具有更高的亲和力,可实现 Ikaros 和 Aiolos 更高效的降解,在系统性红斑狼疮和复发/难治性多发性骨髓瘤中或许具有更好的临床发展前景。这项研究描述了一种通过增强配体和连接酶之间的相互作用从而提高底物降解率的策略,为下一代临床阶段的小分子调节剂奠定了基础。


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5.  CRBN 新底物 ZBTB16 的鉴定和 CC-3060 和 CC-647的公布


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6. CC-92480的公布,可治疗复发或难治性多发性骨髓瘤


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7. CC-90009 的公布,一种可治疗AML的 GSTP1 降解剂


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创业经历

Phil ChamberlainCelgene/BMS 完成了 CELMoDs 平台的搭建后,并没有选择继续留在 Celgene / BMS,而是创建了一家专注于分子胶降解的生物科技公司 Neomorph,旨在利用分子胶技术推进靶向蛋白质降解领域的发展,以降解难以靶向的蛋白质并治疗疾病。

2020年12月23日,Neomorph, Inc.对外宣布完成 1.09亿 的 A 轮融资。

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https://neomorph.com/


参考文献:

1. Chamberlain, P. P. et al. Structure of the human Cereblon-DDB1-lenalidomide complex reveals basis for responsiveness to thalidomide analogs. Nat. Struct. Mol. Biol. 21, 803–809 (2014).

2. Krönke, J. et al. Lenalidomide induces ubiquitination and degradation of CK1α in del(5q) MDS. Nature 523, 183–188 (2015).
3. Matyskiela, M. E. et al. A novel cereblon modulator recruits GSPT1 to the CRL4 CRBN ubiquitin ligase. Nature 535, 252–257 (2016).
4. Matyskiela, M. E. et al. A Cereblon Modulator (CC-220) with Improved Degradation of Ikaros and Aiolos. J. Med. Chem. 61, 535–542 (2018).
5. Matyskiela, M. E. et al. Cereblon Modulators Target ZBTB16 and Its Oncogenic Fusion Partners for Degradation via Distinct Structural Degrons. ACS Chem. Biol. 15, 3149–3158 (2020).
6. Hansen, J. D. et al. Discovery of CRBN E3 Ligase Modulator CC-92480 for the Treatment of Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. J. Med. Chem. 63, 6648–6676 (2020).
7. Hansen, J. D. et al. CC-90009: A Cereblon E3 Ligase Modulating Drug That Promotes Selective Degradation of GSPT1 for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. J. Med. Chem. 64, 1835–1843 (2021).

关于我们


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http://www.prodedrug.com

成都分迪药业有限公司是一家致力于为癌症和病毒性感染等难以治疗的疾病开发免疫新疗法药物的新药研发公司。我们专有的PRODED™ 免疫新疗法小分子药物(分子胶水——Molecular Glue)利用泛素-蛋白酶体途径诱导致病靶蛋白的降解,并激活免疫,以期治愈癌症和病毒感染性疾病。在传统蛋白降解剂的基础上,分迪药业开创性地将蛋白降解和免疫自调机制相结合,并率先将人工智能(AI)、分子模拟和药物设计等技术应用于免疫新疗法的小分子新药开发中,以加速高成药性的先导化合物的发现,快速推进免疫新疗法的“分子胶水”新药上市。


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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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