撰文｜nagashi
编辑｜王多鱼
排版｜水成文
生命的意义在于繁衍。但不得不说的是，在现代社会，随着生活压力的不断增大以及环境污染的日益加剧，世界各国的不孕不育率都呈现出飙升之势，很多夫妻都饱受不孕不育的困扰。
据统计，我国有超过5000万不育不孕患者，超过正常育龄人口的10%，这一数字超乎我们的想象。在一些病例中，夫妻一方甚至双方都无法提供合格的精子或卵子，这也极大地限制了人工受精等辅助生殖技术的应用。
归根结底，繁育子代伊始于精子和卵子的结合，而个体的所有细胞的遗传物质都是相同的，如果我们能诱导某些细胞分裂分化为精子或卵子，那么就能在很大程度上缓解社会上的不孕不育问题。
近日，日本京都大学的研究人员在 Cell 子刊 Cell Stem Cell 上发表了题为：In vitro reconstitution of the whole male germ-cell development from mouse pluripotent stem cells 的研究论文【1】。
该研究表明，小鼠多能干细胞可以分化成有功能的精子。并且，这些精子被成功地用于生产健康、可育的后代，这为在试管中产生男性生殖细胞提供了迄今为止最全面的模型。
多能干细胞是一类具有自我更新、自我复制能力的多潜能细胞，它可以分化成机体内的任何一种类型的细胞，例如脑细胞、心脏细胞和肝脏细胞。
然而，一些类型的细胞仍然难以从多能干细胞，特别是精细胞。在所有细胞类型中，生殖细胞是极为独特的：首先，与其他细胞（46条染色体）不同，生殖细胞只有23条染色体；其次，生殖细胞很早就从早期胚胎中分化出来。
根据该研究的通讯作者、京都大学人类生物学高级研究所主任斋藤光典（Mitinori saiitou）的说法：“有性生殖是物种维持进化的重要驱动力。”
尽管还需要更多的研究，但研究团队已经在利用多能干细胞制造精子方面取得了重大进展，至少对小鼠来说是这样。这一过程通常分为三个模仿自然发育的阶段：首先，干细胞分化为原始生殖细；然后分化为精原细胞，这是确定男性性别的过程；最后分化为精子。
小鼠雄性生殖细胞的发育过程
精原细胞是让男性一生都能产生精子的细胞，但这第二阶段被证明是实验室中最难再造的。然而，困难并不代表着不可能。小鼠精原干细胞可以被制造，但效率较低。因此，研究团队决定对这一分化过程进行优化。
本研究的第一作者石仓幸子（Yukiko Ishikura）博士表示：“体外培养的精原干细胞对精子发生的贡献也很低，精子分化速度也比小鼠体内慢大约一周。”
小鼠睾丸精原细胞样细胞分化的优化培养
从小鼠多能干细胞开始，研究团队准备了原始生殖细胞，并在8种不同的条件下使用他们创建的的“新的重建睾丸方法”检查了10000多个细胞。为了验证制造精原细胞的最佳条件，研究人员证实了这些细胞与小鼠睾丸中的细胞有几个共同的特性，包括关键基因的表达，表观遗传学，以及逆转录转座子的瞬时上调。
这一点斋藤光典特别出乎意料：“逆转录转座子控制被夺回。逆转录转座子调控是通过随机重复调控逆转录转座子对关键基因的作用的一种机制。”
同样的，表观遗传学也至关重要。虽然基因是由DNA组成的，但它们的表达取决于DNA甲基化等表观遗传因素。生殖细胞在发育过程中显示出独特的DNA甲基化模式，这种模式被认为对它们产生后代的能力至关重要。
体内和体外雄性生殖细胞发育的转录组和DNA甲基组分析
为了证实精原干细胞的行为与体内产生的相同，研究人员将实验室制造的精原干细胞注入小鼠睾丸，让这些细胞发育成精细胞。然后收集这些成熟精子并注射到卵子中培养胚胎。这些胚胎随后被用于使雌性小鼠受孕，小鼠随后产下健康的后代，这些后代也具有生育能力！
“这是首次在试管中利用小鼠多能干细胞重建功能性精子的研究。这为男性生殖细胞分化提供了新的可能性。”斋藤光典兴奋地说道。
多能干细胞产生的精子能够正常受精，且后代也具有生育能力
既然已经可以利用多能干细胞制造出精子，那么是否也能制造出卵细胞呢？
2020年12月17日，日本九州大学和RIKEN生物系统动力学研究中心的研究人员在 Nature 上发表题为：Reconstitution of the oocyte transcriptional network with transcription factors 的研究论文【2】。
这项研究表明，一组8种转录因子可以在实验室中将小鼠的多能干细胞转化为卵母细胞样细胞。这一发现进一步加深了我们对卵细胞发育的理解，并可能对生殖医学产生深远影响！
总而言之，步入21世纪，人类在动物发育学领域取得了非凡成就！无论是人造卵母细胞，还是人造精子，科学家们正一步步将其变为现实。随着生命科学的飞速发展，人造精卵并非遥不可及。或许，在不久的将来，不育不孕夫妻甚至同性伴侣，都能通过生物技术拥有自己的孩子。
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