“不可成药”靶点终成历史,KRAS抑制剂突围赛大幕拉开


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“不可成药”靶点终成历史,KRAS抑制剂突围赛大幕拉开



近日,信达生物与劲方医药达成授权协议,获得后者KRAS G12C抑制剂GFH925在中国(包括中国大陆、香港、澳门及台湾)的全球独家开发和商业化权力,并拥有全球开发和商业化权益的选择权。

 

KRAS一度被认为是“不可成药靶点”,但安进的AMG510于2021年5月获批上市,打破了“不可成药”的魔咒,为KRAS突变患者提供了全新的用药选择。国内也有一批制药企业布局了KRAS靶点,包括贝达药业、益方生物、加科思、劲方医药等。

 

全球部分KRAS研发进展概览

“不可成药”靶点终成历史,KRAS抑制剂突围赛大幕拉开

数据来源:药智数据、企业公告等公开信息

 

(一)KRAS靶点概述

RAS(rat sarcoma)是一种低分子质量(21kDa)、位于细胞膜上、拥有GTPase酶活性的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白,包括HRAS、NRAS和KRAS三种亚型。在人体内,RAS如同一个基因“开关”,通过与鸟嘌呤三核苷酸磷酸(GTP)或鸟嘌呤二核苷酸磷酸(GDP)结合,在活化与失活两种状态间转化,可调节细胞生长、增殖、分化、衰老、凋亡等。

 

在健康细胞中,RAS与GDP/GTP结合的循环十分缓慢。当接收到信号时,RAS会在细胞膜上与被募集的鸟嘌呤核苷酸交换因子结合,释放GDP,并迅速与GTP结合,进入“开”的状态。之后在GTP酶激活蛋白的作用下,GTPase的活性被大幅增强,与RAS结合的GTP被水解为GDP,重新进入“关”的状态。在肿瘤细胞中,由于内在的GTP酶(GTPase)活性丧失,GTP无法水解为GDP,因此RAS始终处于“开”的状态,持续激活下游通路,导致癌细胞出现恶性增殖、抗凋亡等问题。

 

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图:RAS开关图示

数据来源《Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy》

  

针对RAS突变,GTP的水解是二元开关的关键。但在研发中,科学家发现RAS难以成药,一方面,RAS与GDP/GTP的亲和力常数可达到皮摩尔级别,但细胞中GTP浓度仅是毫摩尔浓度,导致小分子药物难以与底物进行竞争性结合;另一方面,RAS蛋白表面缺少有利于小分子结合的腔。

 

鉴于此,科学家将目光投向KRAS基因上。KRAS基因突变的频率显著高于NRAS和HRAS突变,突变机率占RAS突变的85%。点突变是KRAS基因最常见的突变方式,尤其以12位密码子突变最为常见,包括G12C、G12D等,其中KRAS G12C占KRAS突变的44%。当KRAS基因发生突变后,其编码表达的KRAS蛋白构象发生改变,使KRAS蛋白几乎完全丧失内在GTPase酶活性,GTP从KRAS上解离减少,GDP与KRAS结合能力减弱,从而使KRAS蛋白始终处于活化状态,持续激活下游通路,促进肿瘤的发生和发展。

 

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图:KRAS活化与失活

数据来源  《癌症启动中Kras的特异性功能》


针对KRAS蛋白表面缺少结合口袋的瓶颈,“tethering”技术最终成功破局。“tethering”的基本原理是,针对含有半胱氨酸的靶点,利用含双硫键的小分子碎片库进行筛选——小分子碎片的双硫键与KRAS蛋白上的Cys的巯基发生交换后,小分子碎片以Cys为“桥梁”与KRAS蛋白相连接,小分子碎片在蛋白上找到合适的结合腔附着,最后通过还原反应将半胱氨酸清除。凭借这一方法,终于在KRAS蛋白临近第12位密码子突变的半胱氨酸及分子开关Ⅱ区域(S-IIP)发现一个可扩张的小口袋,这个口袋成为后来药物设计的突破点。

 

(二)全球KRAS G12C抑制剂布局 

(1)AMG510是首个获批上市的靶向KRAS G12C的口服抑制剂,瞄准KRAS蛋白表面隐藏凹槽,可与KRAS突变蛋白Cys 12发生不可逆结合,牢牢锁定,使GDP无法活化成为GTP,从而阻止了肿瘤细胞的增殖。


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图:AMG510 

数据来源  Amgen

 

2021年5月,安进公司的AMG510(Sotorasib)获FDA批准上市,打破KRAS“不可成药”的魔咒,适应症为二线治疗患有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌。AMG510的获批基于CodeBreak 100 Ⅱ期临床研究,试验纳入124例KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者,试验ORR达37.1%,CR达2.4%,PR达34.7%,DCR达80.6%,DoR为10个月。安全性方面,AMG510主要的不良事件均是1级轻微,仅有2例3级治疗相关不良事件,为贫血和腹泻。

 

在2020ASCO上,安进公布了AMG510治疗结直肠癌(CRC)的Ⅰ期临床数据,截至2020年1月8日,试验纳入42名先前平均接受过3线治疗的结直肠癌患者,结果显示,整体ORR达7.1%(3/42),DCR为76.2%。在960mg的剂量下,ORR达12%(3/25),DCR达80%。不良反应方面,3级以上不良事件包括腹泻(n=1)和贫血(n=1)。总的来说,对于先前接受过数线治疗的KRAS G12C突变的CRC患者,AMG510单药疗法病人耐受良好。

 

(2)MRTX-849(Adagrasib)由Mirati Therapeutics公司设计,结构与安进的AM510类似。在KRAS蛋白分子中,临近第12位密码子突变的半胱氨酸及分子开关Ⅱ区域(S-IIP)有一个可扩张的小口袋,MRTX-849通过共价形式与Cys 12不可逆结合,将KRAS G12C蛋白锁定在“关闭”状态,从而阻断KRAS信号传导。6月25日,美国FDA授予MRTX-849突破性疗法认定,用于治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC患者,MRTX-849有望于2021年下半年向FDA递交新药申请。

 

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图:MRTX-849化学结构

数据来源:Mirati Therapeutics

  

在代号Krystal-1的Ⅰ/Ⅱ期试验中,MRTX-849在多种KRAS G12C突变的肿瘤中显示出良好的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。在18名CRC患者中,MRTX-849客观缓解率达17%(3/18),DCR达94%。MRTX-849数据十分亮眼,有超越AMG510成为BIC的潜力。

 

除了单药疗法外,MRTX-849正在探索与帕博利珠单抗或西妥昔单抗等药物的联用方案。此外,MRTX-849在大中华区的开发和商业化权力归属再鼎医药,这笔交易的预付款达6500万美元,后续里程碑费用达2.73亿美元。


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图:MRTX-849作用机制

数据来源:Mirati Therapeutics

  

(3)礼来公司较早切入了KRAS G12C抑制剂的研发,但首个KRAS G12C抑制剂LY3499446因毒性问题于2020年中止于Ⅰ期临床试验。2021年,礼来强势回归,在AACR上公布具有“高选择性和强效性”的LY3537982。临床前数据显示,与AMG510和MRTX849相比,LY3537982在KRAS G12C突变体H358肺癌细胞中IC50更低,抑制活性有望进一步提升。但临床前数据是否能在临床试验中成功转化,仍有待临床验证。LY3537982计划于2021年开展FIH。

 

(三)国内KRAS G12C抑制剂布局 

据统计,到目前为止,共有 10 款 KRAS 抑制剂在国内申报临床,其中进口 3 款,国产 7 款。目前进展诺华的 JDQ443 以及劲方药业 GFH925 均已推进至二期临床,其 余产品目前仍处于 IND 或一期临床阶段。随着全球BIG Pharma相继布局KRAS G12C抑制剂,国内KRAS G12C抑制剂的研发热情也彻底被点燃,贝达药业、益方生物、加科思、劲方医药等相继布局。

 

 

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图片来源:国海证券

 

贝达药业的BPI-421286是一种新型强效、高选择性的共价不可逆KRAS G12C口服小分子抑制剂。临床前数据显示,BPI-421286可有效抑制携带KRAS G12C突变肿瘤的增殖,并在多种携带KRAS K12C突变的移植瘤模型上展现出良好的抗肿瘤作用。2021年4月,BPI-421286获批临床。

 

益方生物的D-1553是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的KRAS G12C抑制剂,已经在美国、澳大利亚、中国等国家启动国际多中心Ⅰ/Ⅱ期临床试验,国内于2021年4月获批临床。临床前试验表明,与同类在研药物相比,D-1553生物利用度较高,血浆蛋白结合率低。

 

加科思目前正在开发三个KRAS抑制剂项目,分别是JAB-21822、JAB-22000及JAB-23000,用于抑制G12C、G12D和G12V突变的KRAS。在临床前试验中,JAB-21822展现出优于AMG 510和MRTX-849的PK特性及对KRAS G12C的亲和力,具有良好的治疗潜力。2021年8月3日,JAB-21822的临床试验在中国完成首例患者给药。此外,公司也在探索KRAS抑制剂与SHP2抑制剂联用方案的治疗效果。

 

(四)小结

鉴于KRAS突变体的结构特点、信号通路的复杂性以及KRAS突变型肿瘤的耐药性,KRAS一度被称为“不可成药靶点”。安进公司的AMG-510打破了KRAS突变无药可医的魔咒,为KRAS突变患者提供了全新的用药选择。国内也有一批制药企业深耕于KRAS G12C靶点,益方生物和贝达药业目前研发进展居前,均处于临床Ⅰ期,而加科思、劲方医药、首药控股等十余家企业亦在临床前阶段不断精进,争取加速开展相关药物的临床试验。当然,KRAS G12C并非完美答案,毕竟耐药问题始终存在,但科学家也在着手改进,如探索KRAS抑制剂与SHP2抑制剂的联用方案。这一靶点未来将如何发展,谁将脱颖而出,让我们拭目以待。


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