TIGIT利刃出鞘,免疫疗法耐药困局能否柳暗花明?

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走近TIGIT

TIGIT(Tcell immunoreceptor with Ig and ITIM domain)全称T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白,是在多种免疫细胞中表达的免疫检查点蛋白,在肿瘤微环境表达于肿瘤细胞,浸润CD8+TILs及调节性T细胞,NK细胞等。

TIGIT 与由肿瘤细胞和抗原呈递细胞表达的两种配体 CD155 CD112 结合,从而导致 T 细胞中的抑制性信号传导并促进肿瘤浸润淋巴细胞的功能衰竭。

在肿瘤免疫抑制中TIGITPD-1/L1的功能类似,可与PD-1/L1抑制剂发挥协同和增强抗肿瘤作用。在多项临床中,TIGIT单抗或联合PD-1/L1抗体药物,展现出一定的抗肿瘤有效性和安全性,点燃国内外药企对TIGIT的研发热情。


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TIGIT联手PD-1/PD-L1出击肿瘤细胞有据可依


2014年Grogan团队发表的题为Theimmunoreceptor TIGIT regulates antitumor and antiviral CD8+ T cell effectorfunction的研究发现:

在肿瘤浸润CD8+ T细胞中,仅耗竭性T细胞的TIGIT表达量明显升高,且和PD-1的表达量变化同步,意味着TIGIT与PD-1/PD-L1通路对肿瘤浸润CD8+ T细胞有协同抑制作用。

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为了检验TIGIT与PD-1/PD-L1通路之间的协同抑制效果,Grogan团队又在荷瘤小鼠身上研究了分别或同时阻断TIGIT和PD-1/PD-L1通路的抗癌效果。


结果显示,相比于分别单独阻断TIGIT与PD-1/PD-L1通路,同时使用抗TIGIT抗体和抗PD-L1抗体的抗癌效果显著更好,肿瘤体积缩小和小鼠生存时间改善明显。

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这就意味着,抗TIGIT抗体和抗PD-L1抗体的联合使用,能逆转肿瘤浸润CD8+ T细胞的耗竭状态,恢复其杀伤癌细胞的能力。即,抗TIGIT抗体与抗PD-L1抗体之间存在协同作用。

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在研现状

目前全球范围内目前尚无针对TIGIT靶点的药物获批上市,TIGIT在研项目共有20余项,罗氏率先开展的TIGIT抑制剂进入III期临床实验,掀起了全球TIGIT靶点竞争的波澜:

2021年8月25日,康方生物在Clinicaltrials.gov网站注册了AK127+AK104联合治疗复发或转移性实体瘤的一期临床,计划入组143例患者。AK104为PD-1/CTLA-4双抗,AK127为TIGIT单抗。

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2021年6月14日,葛兰素史克与iTeosTherapeutics达成合作协议,引进后者研发的TIGIT单抗EOS-448,葛兰素史克支付6.25亿美元预付款+14.5亿美元里程碑金额。

2021年5月18日,百时美施贵宝刚刚以2亿美元预付款+13.6亿美元里程碑金额引进Agenus的TIGIT双抗AGEN1777。

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TIGIT靶点布局


国际的Roche、BMS、MSD以及国内的信达生物、百济神州等知名药企针对小细胞肺癌等多项适应症展开布局:

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(数据来源:clinical trials)

TIGIT单抗药物的研发火热,但其单药疗效不佳,而同时靶向TIGIT以及PD-1/L1却有意外收获,TIGIT研发项目的临床试验多采用与PD-1/L1单抗联用,如上表红色标示。


#01

基因泰克&罗氏的Tiragolumab:首个获得FDA授予BTD的抗TIGIT分子

Tiragolumab是一种完全人源的单克隆抗体,而PD-L1也是在免疫系统抑制中发挥作用的蛋白质,Tiragolumab联合Atezolizumab同时阻断TIGIT和PD-L1这两个通路,有可能协同实现T细胞的再活化,增强NK细胞的抗肿瘤活性,达到1+1>2的效果。

2020年5月,ASCO年会公布的CITYSCAPE完整结果显示,在平均10.9个月的随访中,与Atezolizumab单药治疗相比,联合用药显示总缓解率(ORR为37% vs Atezolizumab单药治疗的21%)得到改善,疾病恶化或死亡风险(无进展生存期PFS)降低42%。一项在高水平PD-L1(肿瘤比例评分TPS≥50%)人群中开展的探索性分析显示,与Atezolizumab单药治疗相比,ORR具有临床意义(66% vs 24%),与Atezolizumab单药治疗的4.11个月相比,未达到中位PFS(HR=0.30,95%CI:0.15-0.61)。

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 CITYSCAPE研究为TIGIG单抗的开发提供了概念性验证数据,同时也是在肺癌一线治疗中取得的首个有效性数据,无疑也是为其他玩家的TIGIG药物开发进一步指示了方向。Tiragolumab是最有希望第一个获批的药物,意味TIGIT抗体离最终上市只剩最后一步
 

#02

国内首个TIGIT抗体——信达生物的IBI939

2020年1月6日,信达生物的1类新药IBI939获批临床,拟用于治疗晚期肿瘤(血液肿瘤和实体瘤)。2020年4月,信达生物的IBI939单药启动I期临床——IBI939单药及联合Sintilimab单抗治疗晚期恶性肿瘤。

IBI939是重组全人源抗TIGIT 单克隆抗体,可以直接结合TIGIT,阻断TIGIT 与 CD155 结合产生的免疫抑制,解除 T 细胞及NK 细胞的抑制和耗竭,进而促进 T 细胞及 NK 细胞介导的抗肿瘤效应。同时,IBI939有望与 PD-1/PD-L1 抗体药物协同增强免疫应答,提高抗肿瘤效果。
 

#03

百济神州的Ociperlimab

百济神州自主研发的靶向TIGIT的人源化IgG1抗体Ociperlimab (BGB-A1217),保留对抗肿瘤活性必要的Fc effector效应。BGB-A1217在临床前实验中表现出比罗氏Tiragolumab强4倍的抗肿瘤活性,是目前全球最领先的具有完整Fc功能的三款TIGIT抗体之一。Ociperlimab联合Tislelizumab单抗治疗局部晚期、不可切除的非小细胞肺癌已处于 III 期临床。

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(图片来源:医药笔记)

百济神州已在中国和澳大利亚启动一项BGB-A1217联合替雷利珠单抗用于治疗晚期实体瘤患者的1a/1b期临床试验。

#04

君实生物的JS006

2021年1月28日,君实生物自主研发的特异性抗 TIGIT 单克隆抗体注射液JS006的临床试验申请获得批准。临床前研究结果表明,JS006 可特异性阻断 TIGIT-PVR 抑制通路,刺激杀伤性免疫细胞活化,分泌肿瘤杀伤性因子。


#05

Agenus的双特异性TIGIT抗体AGEN1777

难治性结肠癌的临床前研究中,PD-1抑制剂明显失效的情况下,AGEN1777依然能获得13/15的“完全缓解”率!

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(图片来源:肺癌康复圈)

单独使用抗PD-1体无效的肿瘤,这种“双特异性”TIGIT抗体即将显示出不可多得的治疗潜力。


#06

iTeosTherapeutics的EOS-448

EOS-448是一款高TIGIT亲和力和高选择性IgG1抗体,包含一个Fc结构域,能够结合Fc𝛾R效应细胞。具有多种作用机制:1抑制TIGIT与其配体CD155结合2与FcγR结合,触发促炎细胞因子释放,活化抗原提呈细胞,消耗TIGIT+treg和耗竭T细胞(exhausted T cells)


结束语:

PD-1/PD-L1的热潮终将过去,免疫3.0时代即将到来,我们应该关注TIGIT等新兴免疫治疗靶点,TIGIT等新兴靶点是否也能如 PD-1/PD-L1 一样大放异彩,造福更多患者,我们拭目以待。今后,我们更要关注个体化的免疫治疗,兼顾每一个患者的特点,精准实施免疫治疗!

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