FIC的罗沙司他,全球主要市场都批了,为啥FDA拒绝?

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2021年8月19日,安斯泰来(Astellas)和珐博进(FibroGen)宣布,欧盟委员会(EC)批准Evrenzo(roxadustat,罗沙司他)上市,用于治疗慢性肾病(CKD)相关症状性贫血成人患者。

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至此,除美国外全球主要医药市场欧盟、中国、日本均批准罗沙司他上市。
8月11日,珐博进于宣布收到FDA关于罗沙司他(roxadustat)用于治疗慢性肾性(CKD)贫血新药申请(NDA)的完整回复函。信中FDA表示,目前不会批准罗沙司他的NDA申请,并要求FibroGen在再次提交上市申请之前对罗沙司他进行额外的临床研究。

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慢性肾病(CKD)是一种进行性疾病,其特征为肾功能逐渐丧失,最终可能导致肾衰竭或终末期肾病,需要透析或肾移植。许多CKD患者在进展为肾衰竭前死于心血管并发症,因此早期肾病的患病率远高于终末期疾病。全球每10人中就有1人受到CKD影响,预计到2040年,CKD将成为全球第五大常见过早死亡原因。
在罗沙司他之前,FDA已批准与罗沙司他相同作用通路的4个促红细胞生成刺激素(Erythropoiesis-stimulatingagents,ESA)类药物上市,治疗CKD,如下表所示。

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ESA可以减少患者红细胞输注,尽管输血的直接风险现在很少见(血源性感染、输血反应、液体过载),但红细胞输注可引起同种异体致敏,增加移植排斥的可能性。
然而,当ESA用于治疗血红蛋白(Hb)浓度过高的患者时,会增加死亡、心肌梗死、中风、充血性心力衰竭、血管通路血栓形成和其他血栓性事件风险,还可能导致高血压和癫痫发作。ESA还警告某些恶性肿瘤患者总生存期缩短和肿瘤进展/复发风险增加。鉴于所有Hb浓度治疗研究均显示,Hb较高时,心血管风险增加,可以假设可以通过治疗较低Hb值的患者来降低风险,但目前尚没有研究确定最佳Hb治疗浓度。
FDA曾因ESA类药物的风险问题而于2010年召开会议,讨论是否应撤销ESA治疗非透析依赖CKD(NDD-CKD)患者贫血的适应症,结果:1票赞成,15票反对,1票弃权。

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罗沙司他是一种口服firsit-in-class小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-PH)抑制剂,可通过增加内源性促红细胞生成素的产生、改善铁的吸收和动员以及下调铁调素促进红细胞生成。
罗沙司他治疗效果与epoetin alfa无显著差异,口服给药途径无疑是非血液透析患者的重要便利因素,但对于血液透析患者,FDA建议通过静脉途径给予ESA,口服制剂优势似乎不太明显。

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FDA认为罗沙司他与ESA药物具有同样的血栓风险,并且进行过相关分析,认为Hb浓度与两种药物治疗存在关联,但需要随机性临床试验来加以确诊并寻找最佳Hb治疗浓度。罗沙司他作为一款与ESA相同作用机制的FIC(first-in-class)药物,有责任投入更多时间和资金去加以确证,为CKD患者提供更佳的治疗方案。


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