挑战恶性血癌，靶向FLT3药物的最新进展

FLT3属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶（RTK），在造血干细胞、前体B细胞等的增殖、分化以及存活中具有重要作用，近年来研究发现，FLT3作为细胞信号传导中一种重要的受体酪氨酸激酶，可以导致细胞的异常增殖，诱导肿瘤发生，特别是与急性髓系白血病（AML）的发生、发展密切相关。研究表明，70％以上的AML患者和急性淋巴白血病（ALL）患者体内FLT3呈高表达。因此，FLT3是治疗AML的重要靶点。由于肿瘤发生与多条信号传递途径有关，研究多靶点受体酪氨酸激酶抑制以减少FLT-3受体酪氨酸激酶抑制剂的耐药性问题，从而提高肿瘤治疗效果已成为目前研究的热点[1]。

一、FLT3的结构与功能

FLT3（FMS-like tyrosine kinase-3）即FMS样酪氨酸激酶，是RTK家族的成员，其蛋白产物为细胞受体，其结构由胞外区、跨膜区和胞内区三部分组成。胞外区的5个IgG样结构，是FLT3受体与配体的结合域，跨膜区是激酶不连续作用域，胞内区为酪氨酸激酶的催化区域。正常情况下，受体酪氨酸激酶的近膜区（JM）和结构域（TKD）具有自我抑制功能，使激酶处于一种非活性构象。而当JM区长度突变（ITD）或结构域活性回路替代突变时，导致了组成性FLT3激活，从而活化多条下游信号通路，如PI3K/AKT，RAS /MAPK/ERK和STAT5。其可通过SRC激酶活化STAT5，磷酸化转录因子FoxO3a，下调阿糖胞苷的平衡型核苷转运载体1，诱导活性氧产生。这些改变导致DNA损害和修复缺陷，并促进细胞增值、抵抗凋亡[2]。

图片来源：Clinical Cancer Research

二、FLT3抑制剂

FLT3抑制剂主要通过竞争性抑制FLT3受体中的ATP结合位点，导致细胞周期停滞和分化。FLT3抑制剂分为第1代(如索拉非尼和midostaurin)和第2代FLT3抑制剂(如quizartinib和吉瑞替尼)。第1代FLT3抑制剂对FLT3的特异性较低，有较宽的激酶组特性和更多的脱靶效应。相比之下，第2代FLT3抑制剂在对FLT3抑制方面更具特异性和有效性[3]。虽然研究者在FLT3抑制剂的研制上取得了重大进展，但耐药性的出现给其带来了巨大的挑战[4]。野生型FLT3 （FLT3-WT）对FLT3配体敏感，并对FLT3抑制剂具有耐药性。因此，携带FLT3-WT的FLT3跨膜区内部串联重复（ITD）突变患者易对FLT3抑制剂产生耐药性。此外，微环境因素也可能影响白血病细胞对抑制剂的敏感性。骨髓基质细胞中表达的CYP3A4酶加速了药物代谢和骨髓微环境对FLT3抑制剂产生耐药性的过程。

图片来源：Nature

三、靶向FLT3药物的研究进展

1、销售规模预测：据不完全统计，对已上市和即将上市的药物销量进行统计和预测，如图所示，其中cabozantinib的销量最高，2020年全球销量10.61亿美元，2025年预测销量可达33.02亿美元；整体销量呈现增长趋势，年均复合增长率为16.2%。

2、研究状态：其中上市药物10个，预注册药物1个，III期药物5个，II期药物14个，I期药物14个，临床前药物43个。

3、研究企业：其中Amgen在研药物4个，Takeda在研药物3个，BCI-Pharma在研药物2个，Allogene在研药物2个，Boehringer Ingelheim在研药物2个，石药中奇在研药物2个，Daiichi Sankyo在研药物2个，东阳光在研药物2个，Hemogenyx在研药物2个，KinaRx在研药物2个，Meryx在研药物2个，Pfizer在研药物2个，Sareum在研药物2个。

4、适应症：其中AML药物60个，ALL药物5个；已明确癌种的药物包括肝细胞癌10个，乳腺癌7个，胃肠道间质瘤6个，血液肿瘤6个，子宫内膜样癌5个，转移性非小细胞肺癌5个，转移性肾细胞癌5个；针对骨髓增生异常综合症药物5个。

5、将处于临床以上阶段的药物：其中，以针对多靶点的小分子抑制剂居多，少数为单靶点抑制剂或激动剂。

三、重点药物介绍

1、吉瑞替尼

2021年2月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准富马酸吉瑞替尼片（gilteritinib，Xospata）上市，用于治疗携带FLT3突变的复发或难治性（耐药）的AML成人患者。吉瑞替尼由Astellas与Kotobuki Pharmaceutical合作研发，属于第二代FLT3抑制剂，对FLT3-ITD和FLT3酪氨酸激酶结构域（FLT3-TKD）2种不同的突变具有抑制作用。AML是一种影响血液和骨髓的癌症，其发病率随着年龄增长而增加，是成年人最常见的白血病类型之一。其中，FLT3-ITD突变影响约30%的AML患者，FLT3-TKD突变影响约7%的AML患者。研究表明，在二线治疗FLT3突变的复发/难治性AML的关键III期临床试验（ADMIRAL）中，共纳入371例血液或骨髓检测到FLT3突变的复发或难治性AML患者，分别接受吉瑞替尼（120mg）或挽救性化疗。与挽救性化疗相比，吉瑞替尼可显著延长OS （9.3 vs. 5.6个月），降低死亡风险达36%（HR为0.64）。吉瑞替尼组和化疗组的中位无事件生存期分别为2.8个月和0.7个月（HR，0.79）；伴有完全或部分血液学恢复的完全缓解的患者百分比分别为34.0%和15.3%；完全缓解的患者百分比分别为21.1%和10.5%。安全性方面，吉瑞替尼组的3级或更高级别不良事件和严重不良事件发生率低于化疗组。

2、pacritinib

2021年6月，FDA受理CTI BioPharma的口服激酶抑制剂pacritinib递交的新药申请（NDA），用于治疗伴有严重血小板减少症的骨髓纤维化患者。Pacritinib是一款特异性抑制JAK2、IRAK1和CSF1R的口服抑制剂。它的一个特点是并不抑制JAK1活性，因此避免了抑制JAK1带来的潜在副作用。除骨髓纤维化外，pacritinib在AML、骨髓增生异常综合征（MDS）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）等疾病中均具有潜在的治疗作用。本次NDA申请是基于pacritinib的一个2期临床试验与两个3期临床试验的积极结果。研究结果表明，在接受pacritinib治疗的患者中，29%的患者脾脏体积缩小了至少35%，活性对照组仅缩小3%；此外，23%的患者总症状评分至少降低了50%，相比之下，活性对照组仅降低了13%。

3、vorolanib(CM-082)

图片来源：Selleck Chemicals

Vorolanib由贝达药业开发，是一款针对VEGFR和PDGFR靶点的RTKs抑制剂。在2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会中，北京大学肿瘤医院郭军教授公布了vorolanib、依维莫司及其联合用于晚期肾癌二线治疗的全国多中心III期临床结果。研究显示，联合组显著优于两个单药组，可以显著改善二线治疗的无进展生存时间，达到10.0个月（HR=0.70，P=0.0171），ORR达到了24.8%；各亚组人群均可从联合组治疗中获益。2020年2月，美国EyePoint与贝达药业控股子公司Equinox Sciences签署协议，将获得独家授权以局部注射方式开发vorolanib来治疗湿性年龄相关性黄斑变性等眼部疾病。

4、FF-10101

图片来源：Selleck Chemicals

FF-10101是由富士胶片株式会社开发的一种高选择性、不可逆的FLT3抑制剂，针对FLT3突变AML细胞具有强大体外活性。常见FLT3突变包括与高复发率和低生存/缓解率相关的FLT3-ITD突变，与D835和F691抗药性相关的TKD突变，和非典型的FLT3激活性突变。FF-10101对不同类型的FLT3突变均具有很高的活性。在2021年ASCO年会中，报告了FF-10101的首个1期临床数据，试验显示该药在复发/难治AML患者中耐受性良好，有持续的FLT3抑制作用。据了解，富士胶片将肿瘤学作为其核心业务领域之一，通过结合技术优势与经验致力于促进抗癌药物的研发，在这方面的优势包括化学合成能力、设计能力以及在研发和生产胶卷过程中日渐积累的分析技术。

5、MAX-40279

MAX-40279是再极医药开发，通过抑制旁路激活，克服使用FLT3抑制药物导致的FGFR耐药性，是全球第一个FLT3/FGFR双靶点产品，属于First-in-Class。CDE于5月19日批准MAX-40279联合阿扎胞苷治疗成人骨髓增生异常综合征（MDS）、老年或复发难治性AML的Ib/II期临床试验。再极医药是专注于靶向疗法和免疫疗法、具有自主知识产权药物的生物医药科技公司，以肿瘤免疫、靶向药物和化疗药的全口服联用为目标，为更多的癌症患者带来福音。

6、HH-30134

HH-30134是上海海和的一种高效、选择性AXL、FLT3和NTRK抑制剂，在白血病及实肿瘤模型中表现出强效的体内外抗肿瘤活性。HH-30134早期是由上海药物所丁健院士/耿美玉教授团队、暨南大学丁克教授团队合作开发，海和药物以8亿元左右的总合同金额获得其全球开发权益。2021年4月，HH-30134获CDE临床默示许可，进入中国临床研究，用于晚期恶性实体瘤的治疗。据报道，该药物的I期国际多中心临床研究已于2021年4月8日在澳大利亚完成首例患者给药，主要评估HH-30134在晚期实体瘤患者中的安全性，耐受性和药代动力学特征，试验计划在澳大利亚和中国同步开展。海和药物是一家专注于抗肿瘤创新药物发现、开发、生产及商业化的中国领先的自主创新生物技术公司。其主要在研产品涉及9个化合物，涵盖c-MET、PI3Kα、ERK等多个热门靶点。

展望

目前FLT3的分子特征、结构组成及其细胞调节机制已经研究得相当深入，但其信号通路尚未完全明确。FLT3与其他激酶同源性高，现存的FLT3抑制剂对其他激酶亦有抑制作用，因而活性高、选择性好的FLT3抑制剂对于研究FLT3与疾病的关系及相关疾病的治疗有着重大意义。

参考文献

[1] 朱明明,李占全,冀林华.FLT3受体酪氨酸激酶抑制剂的作用机制及耐药性研究进展[J].实用医学杂志,2016,32(2):329-331.

[2] Nogami A, Oshikawa G, Okada K, et al. FLT3-ITD confers resistance tothe PI3K/Akt pathway inhibitors by protecting the mTOR/4EBP1/Mcl-1 pathwaythrough STAT5 activation in acute myeloid leukemia[J]. Oncotarget, 2015, 6(11):9189.

[3] Short N J, Kantarjian H, Ravandi F, et al. Emerging treatment paradigmswith FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia[J]. Therapeutic advances inhematology, 2019, 10: 2040620719827310.

[4] Daver N, Cortes J, Ravandi F, et al. Secondary mutations as mediatorsof resistance to targeted therapy in leukemia[J]. Blood, The Journal of theAmerican Society of Hematology, 2015, 125(21): 3236-3245.