挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展

挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展

挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展

挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展


FLT3属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶(RTK),在造血干细胞、前体B细胞等的增殖、分化以及存活中具有重要作用,近年来研究发现,FLT3作为细胞信号传导中一种重要的受体酪氨酸激酶,可以导致细胞的异常增殖,诱导肿瘤发生,特别是与急性髓系白血病(AML)的发生、发展密切相关。研究表明,70%以上的AML患者和急性淋巴白血病(ALL)患者体内FLT3呈高表达。因此,FLT3是治疗AML的重要靶点。由于肿瘤发生与多条信号传递途径有关,研究多靶点受体酪氨酸激酶抑制以减少FLT-3受体酪氨酸激酶抑制剂的耐药性问题,从而提高肿瘤治疗效果已成为目前研究的热点[1]。



挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展
挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展

一、FLT3的结构与功能

挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展
挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展


FLT3(FMS-like tyrosine kinase-3)即FMS样酪氨酸激酶,是RTK家族的成员,其蛋白产物为细胞受体,其结构由胞外区、跨膜区和胞内区三部分组成。胞外区的5个IgG样结构,是FLT3受体与配体的结合域,跨膜区是激酶不连续作用域,胞内区为酪氨酸激酶的催化区域。正常情况下,受体酪氨酸激酶的近膜区(JM)和结构域(TKD)具有自我抑制功能,使激酶处于一种非活性构象。而当JM区长度突变(ITD)或结构域活性回路替代突变时,导致了组成性FLT3激活,从而活化多条下游信号通路,如PI3K/AKT,RAS /MAPK/ERK和STAT5。其可通过SRC激酶活化STAT5,磷酸化转录因子FoxO3a,下调阿糖胞苷的平衡型核苷转运载体1,诱导活性氧产生。这些改变导致DNA损害和修复缺陷,并促进细胞增值、抵抗凋亡[2]。

挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展
图片来源:Clinical Cancer Research


挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展
挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展

二、FLT3抑制剂

挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展
挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展


FLT3抑制剂主要通过竞争性抑制FLT3受体中的ATP结合位点,导致细胞周期停滞和分化。FLT3抑制剂分为第1代(如索拉非尼和midostaurin)和第2代FLT3抑制剂(如quizartinib和吉瑞替尼)。第1代FLT3抑制剂对FLT3的特异性较低,有较宽的激酶组特性和更多的脱靶效应。相比之下,第2代FLT3抑制剂在对FLT3抑制方面更具特异性和有效性[3]。虽然研究者在FLT3抑制剂的研制上取得了重大进展,但耐药性的出现给其带来了巨大的挑战[4]。野生型FLT3 (FLT3-WT)对FLT3配体敏感,并对FLT3抑制剂具有耐药性。因此,携带FLT3-WT的FLT3跨膜区内部串联重复(ITD)突变患者易对FLT3抑制剂产生耐药性。此外,微环境因素也可能影响白血病细胞对抑制剂的敏感性。骨髓基质细胞中表达的CYP3A4酶加速了药物代谢和骨髓微环境对FLT3抑制剂产生耐药性的过程。

挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展
图片来源:Nature


挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展
挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展

三、靶向FLT3药物的研究进展

挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展
挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展


1、销售规模预测:据不完全统计,对已上市和即将上市的药物销量进行统计和预测,如图所示,其中cabozantinib的销量最高,2020年全球销量10.61亿美元,2025年预测销量可达33.02亿美元;整体销量呈现增长趋势,年均复合增长率为16.2%。

挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展

2、研究状态:其中上市药物10个,预注册药物1个,III期药物5个,II期药物14个,I期药物14个,临床前药物43个。

挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展

3、研究企业:其中Amgen在研药物4个,Takeda在研药物3个,BCI-Pharma在研药物2个,Allogene在研药物2个,Boehringer Ingelheim在研药物2个,石药中奇在研药物2个,Daiichi Sankyo在研药物2个,东阳光在研药物2个,Hemogenyx在研药物2个,KinaRx在研药物2个,Meryx在研药物2个,Pfizer在研药物2个,Sareum在研药物2个。

挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展

4、适应症:其中AML药物60个,ALL药物5个;已明确癌种的药物包括肝细胞癌10个,乳腺癌7个,胃肠道间质瘤6个,血液肿瘤6个,子宫内膜样癌5个,转移性非小细胞肺癌5个,转移性肾细胞癌5个;针对骨髓增生异常综合症药物5个。

挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展

5、将处于临床以上阶段的药物:其中,以针对多靶点的小分子抑制剂居多,少数为单靶点抑制剂或激动剂。

挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展

挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展
挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展

三、重点药物介绍

挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展
挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展

1、吉瑞替尼
挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展

2021年2月,中国国家药品监督管理局(NMPA)批准富马酸吉瑞替尼片(gilteritinib,Xospata)上市,用于治疗携带FLT3突变的复发或难治性(耐药)的AML成人患者。吉瑞替尼由Astellas与Kotobuki Pharmaceutical合作研发,属于第二代FLT3抑制剂,对FLT3-ITD和FLT3酪氨酸激酶结构域(FLT3-TKD)2种不同的突变具有抑制作用。AML是一种影响血液和骨髓的癌症,其发病率随着年龄增长而增加,是成年人最常见的白血病类型之一。其中,FLT3-ITD突变影响约30%的AML患者,FLT3-TKD突变影响约7%的AML患者。研究表明,在二线治疗FLT3突变的复发/难治性AML的关键III期临床试验(ADMIRAL)中,共纳入371例血液或骨髓检测到FLT3突变的复发或难治性AML患者,分别接受吉瑞替尼(120mg)或挽救性化疗。与挽救性化疗相比,吉瑞替尼可显著延长OS (9.3 vs. 5.6个月),降低死亡风险达36%(HR为0.64)。吉瑞替尼组和化疗组的中位无事件生存期分别为2.8个月和0.7个月(HR,0.79);伴有完全或部分血液学恢复的完全缓解的患者百分比分别为34.0%和15.3%;完全缓解的患者百分比分别为21.1%和10.5%。安全性方面,吉瑞替尼组的3级或更高级别不良事件和严重不良事件发生率低于化疗组。

2、pacritinib
挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展

2021年6月,FDA受理CTI BioPharma的口服激酶抑制剂pacritinib递交的新药申请(NDA),用于治疗伴有严重血小板减少症的骨髓纤维化患者。Pacritinib是一款特异性抑制JAK2、IRAK1和CSF1R的口服抑制剂。它的一个特点是并不抑制JAK1活性,因此避免了抑制JAK1带来的潜在副作用。除骨髓纤维化外,pacritinib在AML、骨髓增生异常综合征(MDS)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)等疾病中均具有潜在的治疗作用。本次NDA申请是基于pacritinib的一个2期临床试验与两个3期临床试验的积极结果。研究结果表明,在接受pacritinib治疗的患者中,29%的患者脾脏体积缩小了至少35%,活性对照组仅缩小3%;此外,23%的患者总症状评分至少降低了50%,相比之下,活性对照组仅降低了13%。

3、vorolanib(CM-082)
挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展
图片来源:Selleck Chemicals

Vorolanib由贝达药业开发,是一款针对VEGFR和PDGFR靶点的RTKs抑制剂。在2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会中,北京大学肿瘤医院郭军教授公布了vorolanib、依维莫司及其联合用于晚期肾癌二线治疗的全国多中心III期临床结果。研究显示,联合组显著优于两个单药组,可以显著改善二线治疗的无进展生存时间,达到10.0个月(HR=0.70,P=0.0171),ORR达到了24.8%;各亚组人群均可从联合组治疗中获益。2020年2月,美国EyePoint与贝达药业控股子公司Equinox Sciences签署协议,将获得独家授权以局部注射方式开发vorolanib来治疗湿性年龄相关性黄斑变性等眼部疾病。

4、FF-10101
挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展
图片来源:Selleck Chemicals

FF-10101是由富士胶片株式会社开发的一种高选择性、不可逆的FLT3抑制剂,针对FLT3突变AML细胞具有强大体外活性。常见FLT3突变包括与高复发率和低生存/缓解率相关的FLT3-ITD突变,与D835和F691抗药性相关的TKD突变,和非典型的FLT3激活性突变。FF-10101对不同类型的FLT3突变均具有很高的活性。在2021年ASCO年会中,报告了FF-10101的首个1期临床数据,试验显示该药在复发/难治AML患者中耐受性良好,有持续的FLT3抑制作用。据了解,富士胶片将肿瘤学作为其核心业务领域之一,通过结合技术优势与经验致力于促进抗癌药物的研发,在这方面的优势包括化学合成能力、设计能力以及在研发和生产胶卷过程中日渐积累的分析技术。

5、MAX-40279
挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展

MAX-40279是再极医药开发,通过抑制旁路激活,克服使用FLT3抑制药物导致的FGFR耐药性,是全球第一个FLT3/FGFR双靶点产品,属于First-in-Class。CDE于5月19日批准MAX-40279联合阿扎胞苷治疗成人骨髓增生异常综合征(MDS)、老年或复发难治性AML的Ib/II期临床试验。再极医药是专注于靶向疗法和免疫疗法、具有自主知识产权药物的生物医药科技公司,以肿瘤免疫、靶向药物和化疗药的全口服联用为目标,为更多的癌症患者带来福音。

6、HH-30134
挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展

HH-30134是上海海和的一种高效、选择性AXL、FLT3和NTRK抑制剂,在白血病及实肿瘤模型中表现出强效的体内外抗肿瘤活性。HH-30134早期是由上海药物所丁健院士/耿美玉教授团队、暨南大学丁克教授团队合作开发,海和药物以8亿元左右的总合同金额获得其全球开发权益。2021年4月,HH-30134获CDE临床默示许可,进入中国临床研究,用于晚期恶性实体瘤的治疗。据报道,该药物的I期国际多中心临床研究已于2021年4月8日在澳大利亚完成首例患者给药,主要评估HH-30134在晚期实体瘤患者中的安全性,耐受性和药代动力学特征,试验计划在澳大利亚和中国同步开展。海和药物是一家专注于抗肿瘤创新药物发现、开发、生产及商业化的中国领先的自主创新生物技术公司。其主要在研产品涉及9个化合物,涵盖c-MET、PI3Kα、ERK等多个热门靶点。
 


展望


目前FLT3的分子特征、结构组成及其细胞调节机制已经研究得相当深入,但其信号通路尚未完全明确。FLT3与其他激酶同源性高,现存的FLT3抑制剂对其他激酶亦有抑制作用,因而活性高、选择性好的FLT3抑制剂对于研究FLT3与疾病的关系及相关疾病的治疗有着重大意义。





参考文献
[1] 朱明明,李占全,冀林华.FLT3受体酪氨酸激酶抑制剂的作用机制及耐药性研究进展[J].实用医学杂志,2016,32(2):329-331.
[2] Nogami A, Oshikawa G, Okada K, et al. FLT3-ITD confers resistance tothe PI3K/Akt pathway inhibitors by protecting the mTOR/4EBP1/Mcl-1 pathwaythrough STAT5 activation in acute myeloid leukemia[J]. Oncotarget, 2015, 6(11):9189.
[3] Short N J, Kantarjian H, Ravandi F, et al. Emerging treatment paradigmswith FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia[J]. Therapeutic advances inhematology, 2019, 10: 2040620719827310.
[4] Daver N, Cortes J, Ravandi F, et al. Secondary mutations as mediatorsof resistance to targeted therapy in leukemia[J]. Blood, The Journal of theAmerican Society of Hematology, 2015, 125(21): 3236-3245.

挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展
END
版权声明/免责声明
本文为授权转载作品,仅供感兴趣的个人谨慎参考,非商用,非医用、非投资用。
欢迎朋友们批评指正!衷心感谢!
文中图片为授权正版图片,或来自微信公共图片库,或取自网络
根据CC0协议使用,版权归拥有者。
任何问题,请与我们联系。衷心感谢!
挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展

挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展

推荐阅读

挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展
挑战恶性血癌,靶向FLT3药物的最新进展点击这里,欣赏更多精彩内容!

本篇文章来源于微信公众号:药时代

发布者:药时代,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

分享本页
返回顶部