抗体药物偶联物相关技术的专利分析

专家介绍：刘恕

博士，药渡（北京）医药信息咨询有限公司副总裁，《药学进展》青年编委。中国科学院动物所神经发育药理学博士，具有肿瘤药理、发育生物学以及干细胞生物学多年科研经历；参与多项国家自然基金和中科院多项国家重要科研项目。在全球医药行业趋势、项目评估与价值投资、资本运作等方面具有资深经验。

专家介绍：李靖

博士，药渡经纬信息科技（北京）有限公司、药渡（北京）医药信息咨询有限公司创始人、董事长，《药学进展》编委会副主任。毕业于美国威斯康星 – 密尔沃基大学，有机化学博士。有超过 30 年的创新药物研发项目经验，曾任辉瑞制药研发总部主任科学家；曾任珅奥基、欧博方创始人和总裁。自 2006年至今，参与创办的企业包括：珅奥基医药科技有限公司、欧博方医药科技有限公司、药渡经纬信息科技有限公司、本草资本等。发表论文 30 余篇，申请专利 50 余件；参与并主持“十一五”重大新药创制、科技部支撑计划、北京海淀科委“科技专项计划”等课题研究。

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正文

抗体药物偶联物相关技术的专利分析

陈瑞真，王天歌，刘恕 *，李靖 **

（药渡（北京）医药信息咨询有限公司，北京 100085）

[摘要] 通过分析抗体药物偶联物相关技术的全球专利和中国专利的申请情况，帮助研发人员了解该技术在全球和国内的发展现状。从靶标和小分子毒素这 2 个角度，分析抗体药物偶联物相关技术的发展趋势，以及当前热点靶标和小分子毒素。此外，介绍了抗体药物偶联物相关技术的主要专利申请人的专利布局情况。通过上述统计分析，为中国本土企业提升抗体药物偶联物相关技术的综合竞争力提供参考与思路。

抗体药物偶联物（antibody drug conjugate，ADC）是一类通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物药剂，以单克隆抗体为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中 [1-2]。ADC 能够利用单抗的靶向性，特异性识别肿瘤细胞表面的抗原，然后经过细胞内吞进入到细胞内部，利用细胞内的蛋白酶释放细胞毒素，杀死肿瘤细胞，以达到提高药效、增大“治疗窗”的目的。ADC 药物通常应包含以下 3 个组分：高特异性和亲和力的抗体、高稳定性的连接子和高效的小分子细胞毒药物[3-4]。因此，对于可成药的ADC，应该具备3个特点：单抗具有高度的靶标特异性、小分子药物具有高效的细胞毒效力，以及连接子在体循环中能够保持较好的稳定性 [5]。

1913年，Paul Ehrlich提出了“magic bullet”理论，认为人血液中存在一些神奇的“子弹”，借助这些“子弹”可以将药物输送到特定部位，该理论被认为是ADC 的最初设想 [6]。1975 年，Georges J. F. Kohler和 Cesar Milstein 公布了一种能够大量生产单抗的杂交瘤技术，由此开创了治疗性抗体技术的新时代。1986 年，首个单抗药物 muromonab-CD3（OKT3）经美国 FDA 批准上市。2000 年，伴随着抗体药物的发展，ADC 也由最初的设想变为现实，Weyth 研发的全球首个 ADC——gemtuzumab ozogamicin（商品名：Mylotarg）通过 FDA 快速批准程序获批上市，但该药物由于安全性等问题于 2010 年撤市，改变剂量后于 2017 年重新上市。2010 年后，伴随着生物技术的不断突破，ADC 的偶联技术也逐步成熟，多个 ADC 经 FDA 批准上市。此外，还有百余种 ADC药物的临床研究正在开展中 [7]，ADC 研发也逐步成为抗肿瘤药物研究领域的热点。专利作为承载和保护技术的一种形式，其能够呈现出技术发展的整体过程，因此，针对 ADC 的专利布局情况进行分析，能够帮助了解 ADC 的技术发展概况，分析 ADC 药物的未来发展走向，同时，有助于生物医药企业在从事 ADC 相关技术开发时进行合理的专利保护及专利布局。

1 抗体药物偶联物技术专利情况概述

1.1 数据收集

本文以 incoPat 数据库作为专利检索的数据源，通过“关键词 +IPC 分类号”检索的方式，收集截至检索日期之前的 ADC 药物相关专利，具体检索式为“((TIABC=(( 抗体 and 药物 and ( 偶联物 or 缀合物 or 结合物 )) or ADC or ADCs or (Antibody anddrug and (conjugate or conjugates)))) AND (IPC=(A orC))) AND (AD=[19600101 to 20200730])”，检索时间为 2020 年 7 月 30 日。通过上述检索式，共检索到 26 498 件专利 / 专利申请（以下统称为专利申请），共 11 276 个 INPADOC 专利族（扩展专利族）。由于部分专利与 ADC 的相关性很小，因此对检索结果去噪音，经过人工筛选最终获得 26 234 件专利申请，共 11 159 个 INPADOC 专利族，分布于全球多个国家和地区。因为首个 ADC 药物 Mylotarg 的核心专利申请年份为 1987 年，且考虑到 2019 年至今的部分专利申请尚未公开，本研究截取 1987—2018年ADC相关专利进行分析，涉及24 638件专利申请，共 10 127 个 INPADOC 专利族。

1.2 抗体药物偶联物相关专利地域分布情况分析

1.2 采用合并INPADOC同族前的申请量进行分析，ADC 相关专利主要在美国、中国、日本、韩国、欧洲等国家和地区进行布局。专利申请量排名前十的国家和地区如图 1 所示，其中美国以 5 660 件 ADC专利申请占全球专利申请总量的 32.13%，中国以3 390 件专利申请位居全球第 2 名。

1.3 抗体药物偶联物相关专利申请量分析

采用合并 INPADOC 同族后的申请量进行分析，由图 2 可见，在 1987—2000 年间，ADC 相关的研发处于起步阶段，因此，ADC 相关专利族的年申请数量低于 200 件，申请趋势稳步、小幅递增；2000—2010 年，伴随着首个 ADC 获得美国 FDA 批准上市以及抗体等相关技术的进一步发展，专利族的年申请量呈现进一步递增的趋势；2011 年之后，伴随着多个 ADC 的成功上市，ADC 相关专利族的年申请数量进入快速递增阶段。

目前中国已成为新兴技术的重要聚集地，中国国家知识产权局受理的 ADC 相关专利族申请量与全球发展趋势基本一致（见图 3），在 2000 年以前，专利族申请量有小幅度的波动，申请量相对较少；在 2000—2010 年间，呈现进一步递增的趋势；2011 年之后，伴随着第 2 代 ADC 维布妥昔单抗成功上市，ADC 药物相关技术在全球范围内快速发展，中国专利族申请量也呈现快速递增的趋势。其中，中国本土企业的 ADC 药物相关专利申请数量约占 30%。

1.4 抗体药物偶联物相关专利申请人分析

采用合并 INPADOC 同族前的申请量进行分析，如图 4 所示，ADC 相关专利全球申请量排名位居前列的主要申请人均为企业，包括罗氏及其子公司基因泰克（Genentech）、艾伯维及其子公司 Stemcentrx、Seattle Genetics、Immunomedics、ImmunoGen，以及百时美施贵宝的子公司 Medarex等，上述公司基本控制了 ADC 研发领域常用的技术专利，属于起步较早并处于领先地位的公司。

中国 ADC 相关专利申请量排名靠前的主要申请人，其排名与全球排名基本一致，包括罗氏及其子公司基因泰克、Seattle Genetics 等。目前，国内ADC 相关专利申请量排名靠前的主要申请人包括江苏恒瑞医药与复旦大学等（见图 5）。

2 全球抗体药物偶联物技术的发展趋势

ADC 由抗体、连接子和小分子毒素药物组成，ADC 技术的不断发展本质上是抗体、连接子和小分子毒素药物不断发展的过程。由于连接子的种类较多，涉及不同氨基酸和抗体位点特异性结合等技术，通过专利角度难以对其进行总结。因此，本节从ADC 主要靶标和小分子毒素药物的选择这 2 个方面研究 ADC 相关技术的发展趋势。

2.1 靶标相关专利分析

具有高度的特异性是影响 ADC 成药性的关键因素之一，一个理想的靶标抗原需要同时具备 2 个特性：1）在靶细胞表面表达，但在健康组织中低表达；2）在血液系统中脱落应该尽可能的少，以防止游离的抗原在循环中与抗体结合。目前，国内外已上市或处于临床研究阶段的 ADC 的靶标很多，主要可以分为针对血液肿瘤的靶标和针对实体瘤的靶标。其中，血液肿瘤靶标主要有 CD33（已上市药物：gemtuzumab ozogamicin）、CD30（已上市药物：brentuximab vedotin）、CD79b（已上市药物：polatuzumab vedotin）、CD22（已上市药物：moxetumomab pasudotox 与 inotuzumab ozogamicin）、B 细胞成熟抗原（BCMA，已上市药物：belantamabmafodotin）、CD19、CD37、CD74 与 CD138 等，实体瘤靶标主要有人表皮生长因子受体 -2（HER2，已上市药物：Ado-trastuzumab emtansine 与 trastuzumabderuxtecan）、Ⅰ型膜蛋白 Nectin4（已上市药物：enfortumab vedotin）、滋养层细胞表面抗原-2（Trop-2，已上市药物：sacituzumab govitecan）、叶酸受体 α（FOLR1）、Delta 样蛋白 3（DLL3）、跨膜糖蛋白 NMB（gpNMB）、前列腺特异性膜抗原（PSMA）、表皮生长因子受体（EGFR）、间皮素（MSLN）、人膜外核苷酸焦磷酸酶 / 磷酸二酯酶家族成员 3（ENPP3）、黏蛋白 -16（Mucin16）、碳酸酐酶 6（CA6）、癌胚抗原相关细胞黏附分子 5（CEACAM5）、前列腺跨膜上皮抗原 1（STEAP1）与 CD56 等。

为了更加充分地了解近年来针对特定靶标的ADC 的发展情况，笔者以 incoPat 检索到的 2009—2018 年申请的与 ADC 相关的专利（合并 INPADOC同族）为基础数据库，将已经上市或处于临床研究阶段的 ADC 所涉及到的靶标作为检索的关键词，检索得到 2009—2018 年间上述靶标的 INPADOC 专利族数量，对其中专利族数量最多的 15 个靶标进行分析（见表 1）。

2009—2018 年间 ADC 的主要靶标下的专利申请量整体上呈现递增趋势，说明近 10 年 ADC 相关技术研究处于活跃状态，但由于 ADC 的不同靶标的开发时间及研发投入不尽相同，不同靶标的专利申请量的年增长率（本年度的申请量相比上一年度的绝对增长量/上一年度申请量）也各不相同。靶标为 HER2（HER2 是迄今为止研究较为透彻的乳腺癌相关基因之一，临床针对 HER2 所开发的药物其主要适应证为乳腺癌）的 ADC 近 10 年专利申请量最多，针对靶标 HER2 的专利申请量年均增长率低于BCMA、AXL、CD276 等靶标。针对 HER2 的 ADC的开发时间较早，因此，相比于其他后续开发的靶标而言，以 HER2 为靶点的 ADC 的开发已逐步进入成熟期，增长率将逐步放缓。从表 1 数据也可见，针对 BCMA、AXL、CD276 等靶标的 ADC 的开发已进入快速发展阶段。

由表 2 可见，不同时间段针对不同靶标的 ADC的开发程度不同，2014 年，针对 HER2 的 ADC 的专利申请量年增长率的增幅较大，提示在该时间段，此类 ADC 处于快速发展阶段，有相对较多的创新成果，这可能与 2013 年首个以 HER2 为靶点的 ADC药物 Ado-trastuzumab emtansine 获得 FDA 批准上市相关。以 BCMA 为靶点的 ADC 在 2013 年的专利申请量年增长率达 550.0%，虽然 2014 年相对 2013 年有所降低，但是在 2015 年之后保持增长趋势，2016年的年增长率达 275%，提示 BCMA 属于当前 ADC领域较为热门的研究靶标。从专利申请数量变化来看，以 AXL 和 CD276 为靶点的 ADC 是相对新颖的靶标，且综合每年的变化情况看，总体保持增长的趋势，说明这 2 个靶点也具有一定的研发热度。各研发机构可根据上述 ADC 药物相关靶标的开发程度，对自身的开发战略进行布局。

2.2 小分子毒素相关专利分析

影响 ADC 构建的另一个关键因素是小分子毒素的选择，用于偶联的小分子毒素必须作用机制清楚、相对分子质量小、活性高且无免疫原性，采用化学方法偶联到抗体上后仍能保留抗肿瘤活性。目前，用于构建 ADC 的小分子细胞毒素根据不同的作用机制可以分为 DNA 损伤剂和微管蛋白抑制剂。DNA 损伤剂主要包括卡奇霉素、阿霉素（doxorubicin）、duocarmycin、二聚吡咯开苯并吖庚三烯（PBD）等，微管蛋白抑制剂主要包括美登素和澳瑞他汀。表 3 列出了已上市 ADC 所采用的小分子毒素。

为了进一步了解近年来 ADC 中特定小分子毒素的发展情况，以 incoPat 检索到的 2009—2018 年申请的与 ADC 药物相关的专利（合并 INPADOC 同族）为基础数据库，将已经上市或处于临床研究阶段的 ADC 药物所涉及到的小分子毒素作为检索的关键词，检索得到已经应用于上市或在研 ADC 的主要小分子毒素相关的专利申请情况并进行后续分析（见表 4）。

由表 4 数据可见，小分子毒素药物为阿霉素的ADC 近 10 年专利申请量最多，但阿霉素类 ADC 的专利申请量年均增长率为 9.60%，低于其他小分子毒素药物，且阿霉素类 ADC 的研究开始时间较早。因此，相比于其他后续开发的靶标而言，阿霉素类ADC 的开发已逐步进入成熟期，年专利申请量的增长率将逐步放缓。另外，PBD 类 ADC 的专利申请量年均增长率达到 54.49%，提示该类药物近 10 年的开发处于快速发展阶段。

从整体来看，各研究机构已逐步放缓 ADC 技术中的小分子毒素药物的相关研究，可能是由于ADC 开发过程中所采用的小分子毒素有限所致。另外，不同时间段不同小分子毒素的 ADC 药物的开发程度不同，例如 PBD 类药物专利的年申请量在2012 与 2013 年间呈现快速增长的趋势，而后增速逐步放缓（见表 5）。

3 抗体药物偶联物相关专利主要申请人

1987—2018 年 ADC 药物相关的全部专利申请中，罗氏及其子公司 Genentech 以 1 469 件的专利申请总量位居榜首；在 ADC 的小分子毒素相关的技术开发中，ImmunoGen 公司关于美登素类 ADC 的专利申请量为 234 件，仅次于罗氏及其子公司 Genentech 关于该类 ADC 的专利申请量，ImmunoGen 公司通过对美登素类 ADC 相关专利的布局，在整个 ADC 研究领域中占据了重要地位。

3.1 罗氏及其子公司 Genentech

Genentech 是重组 DNA 研究领域的先驱者，该公司于 2009 年被罗氏收购，目前，罗氏已有 2 款ADC——polatuzumab vedotin（2019 年 6 月获 FDA批准）、ado-trastuzumab emtansine（2013 年 2 月获FDA 批准）获批上市，针对的适应证分别为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和乳腺癌。截至检索日期，罗氏及Genentech 共申请了 ADC 相关专利 1 469 件，492个 INPADOC 专利族。2012 年以前，罗氏每年关于ADC 布局的相关专利申请量不足 100 件，2012—2014 年，罗氏每年针对 ADC 申请了大量专利，至2014 年达到峰值（216 件专利申请），2014 年之后，罗氏开始减少对于 ADC 相关专利的布局，分析可能与罗氏调整药物研发方向有关。如图 6 所示，罗氏主要在美国、中国、韩国等国家进行了 ADC 药物相关的专利布局，其中 36.99% 的专利申请通过专利合作条约（Patent Cooperation Therapy，PCT）途径进入不同的国家。罗氏与 Genentech 关于 ADC 的专利申请量占全球首位的主要原因是其拥有大量的ADC 关键组成部分——抗体药物的相关专利申请，为罗氏的 ADC 研发奠定了坚实的基础。

3.2 ImmunoGen 公司

ImmunoGen 公司成立于 1981 年，是一家抗肿瘤药研发公司，致力于开发 ADC。ImmunoGen 所研发的美登素类化合物 DM1 和 DM4 是 ADC 药物制备中首选的小分子毒素药物，目前已上市的 adotrastuzumab emtansine 即是将罗氏研发的曲妥珠单抗和 ImmunoGen 研发的 DM1 通过硫醚连接子衔接形成，ImmunoGen 凭借美登素类 ADC 相关技术的开发及专利布局，与多家跨国药企达成合作，在 ADC研发领域占据重要地位。

截至检索日期，ImmunoGen 共有 506 件 ADC相关的专利申请，153 个 INPADOC 专利族，其中美登素类 ADC 相关专利申请共 234 件，86 个INPADOC 专利族，主要涉及美登素类 ADC 连接子改造、制备方法、剂型改造及联合用药。如图 7 所示，ImmunoGen 主要在美国、中国、韩国进行 ADC 相关的专利布局，其中 45.75% 的专利申请通过 PCT途径进入不同的国家。ImmunoGen 关于 ADC 的专利申请主要分为 3 个阶段：第一阶段（2006 年以前），公司主要布局不同靶点和以美登素为小分子毒素的保护范围较广的基础专利及其制剂和制备方法相关的外围专利；第二阶段（2007—2012 年），公司在布局新的靶点相关的基础 ADC 药物专利及其制剂、制备方法等外围专利的基础之上，开始进行连接子的改造研究，并申请相应的专利；第三阶段（2013—2018 年），在上述研究的基础之上，ImmunoGen 开始进行新的小分子毒素——PBD 类的 ADC 的开发并申请专利。

4 结语

通过上述统计分析可知，2011 年之后，伴随多个 ADC 获批上市，ADC 相关技术快速发展，专利申请量也呈现增长趋势。我国 ADC 相关技术的发展趋势与全球趋势基本一致，专利申请总量仅次于美国，位居全球第二名。从靶标和小分子毒素药物的选择来看 ADC 的研发趋势：第一，BCMA、AXL、CD276 等靶标为当前 ADC 研发领域的热点靶标；第二，SN-38 与 PBD 属于当前 ADC 开发领域内研究较多的小分子毒素。目前全球 ADC 相关专利的主要申请人均为企业，国内主要专利申请人与全球的主要专利申请人基本一致，申请主体均为跨国制药公司，中国本土企业中 ADC 相关技术的专利申请量排名第一的是江苏恒瑞医药。我国 ADC相关技术的开发与全球发展趋势一致，但其中一个重要原因是跨国制药公司注重在中国的专利布局，本土企业针对 ADC 相关技术的开发仍然有很大的发展空间。

靶点与抗体的选择是 ADC 设计的起点，连接子与连接技术是决定 ADC 成药性的关键因素，通过连接子与抗体连接的小分子毒素是杀伤肿瘤细胞的子弹。正确的靶标、抗体、连接子以及小分子毒素成为影响 ADC 的 4 个关键因素，抗体、连接子、小分子毒素这 3 个组成成分及它们之间的合理组合是 ADC 设计的主要工作，直接影响 ADC 药物的安全性、有效性、质量可控性，对于 ADC 研发成功与否至关重要。建议国内企业对 ADC 技术进行深入研究，在抗体选择、小分子毒素药物选择、连接子连接技术和 ADC 组合方式等方面培育差异化核心技术，掌握区别于国外企业相关技术的 ADC 核心专利，增强企业核心竞争力，进而在 ADC 产业链中占据主导地位。

为了提高我国本土企业在 ADC 领域的综合竞争力，基于 ADC 的结构特殊性，企业在进行 ADC开发时，应注重把握全球关于 ADC 相关技术的研发趋势，及时调整公司内部研发计划，并积极进行全球专利布局；另一方面，在保证自身技术优势的基础之上，应积极寻找外部合作机会，通过专利交叉许可的方式获得更多技术机会。