百时美施贵宝Onureg在欧洲获批，近年来AML已迎来多款治疗药物

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作者：Dopine

编辑：辰公子

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关键词：AML；Onureg；FLT3抑制剂；IDH抑制剂

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6月18日，百时美施贵宝（BMS）宣布欧盟委员会（EC）批准其Onureg（阿扎胞苷片）作为一种一线口服维持疗法，治疗在诱导治疗（有或无巩固治疗）后获得完全缓解（CR）或血小板计数未完全恢复的完全缓解（CRi）、并且不适合或选择不进行造血干细胞移植（ASCT）的急性髓性白血病（AML）成人患者。

百时美施贵宝Onureg在欧洲获批，近年来AML已迎来多款治疗药物

Onureg的活性药物成分CC-486（阿扎胞苷）是一种口服低甲基化剂，能结合到DNA和RNA中，允许由于长时间暴露而进行持续的表观遗传调控。目前，该药正被开发作为一款表观遗传学修饰剂，用于多种血液肿瘤的治疗，其作用的主要机制被认为是DNA的低甲基化，以及对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒性。低甲基化可能恢复对分化和增殖至关重要的基因的正常功能。

2019年9月，Onureg在美国被批准作为病情首次缓解的AML成人患者的维持治疗，具体适应症为：用于接受强化诱导化疗实现首次完全缓解（CR）或血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CRi）、且不能完成强化治愈性疗法（如造血干细胞移植）的AML成人患者的继续治疗。其获批的关键III期临床QUAZAR AML-001数据显示：在一线维持治疗中，与安慰剂相比，Onureg治疗组总生存期和无复发生存期显著延长（mOS：24.7个月 vs 14.8个月；RFS：10.2个月 vs 4.8个月）。

此次在欧洲获批，使Onureg成为欧洲批准的首个也是唯一一个用于治疗处于首次缓解的广泛AML亚型患者的每日一次口服一线维持疗法。据BMS财报，Onureg 2020年销售额达0.17亿美元，预计随着获批范围的扩大，其销售额将持续增长。

多款新型AML疗法获批

急性髓系白血病（AML）是最常见的白血病之一，多发生于65岁以上的中老年人，疾病进展迅速，是最具侵略性和最难治疗的血癌之一。如果不及时治疗，患者通常会在数周或数月内死亡，生存率极低。

AML很长一段时间内只有强化化疗（“7+3”方案）、低甲基化药物（HMA）、造血干细胞移植作为治疗选择。近年随着对AML相关基因探索的突破，多款新药获批问世，如 FLT3抑制剂Midostaurin（米哚妥林）和Gilteritinib（吉瑞替尼）、异柠檬酸脱氢酶（IDH）1和2抑制剂Enasidenib和Ivosidenib、BCL2特异性抑制剂Venetoclax等。

药品名称	企业名称	批准时间和适应症
Dacogen（decitabine，地西他滨）	Astex制药	2012年09月，在欧洲被批准用于治疗新诊原发性或继发性AML老年患者（≥65岁）
Rydapt（midostaurin）	诺华	2017年04月，在美国被批准用于既往未接受治疗的FLT3突变阳性（FLT3+）AML成年患者
Idhifa（enasidenib）	Agios/新基	2017年08月，在美国被批准治疗IDH2突变的复发AML患者
Tibsovo（ivosidenib）	Agios	2018年07月，在美国被批准治疗携带易感IDH1突变的成人复发或难治性AML患者
Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）	辉瑞	2000年05月，在美国被加速批准单药治疗首次复发、60以上、CD33+、不适合细胞毒化疗的AML患者
Vyxeos	Jazz制药	2017年08月，在美国被批准用于治疗2种成人初治急性髓性白血病，即治疗相关性AML和伴骨髓增生异常相关改变的AML
Venclexta（venetoclax）	艾伯维/罗氏	2018年11月，在美国被加速批准联合一种低甲基化剂（阿扎胞苷或地西他滨或低剂量阿糖胞苷，一线治疗新确诊的2类AML成人患者，即年龄在75岁及以上的老年AML患者和因同时存在其他疾病而不适合进行强化诱导化疗的AML成人患者
Daurismo（glasdegib）	辉瑞	2018年11月，在美国被FDA批准联合低剂量阿糖胞苷化疗，一线治疗新确诊的2类AML成人患者，即年龄在75岁及以上的老年AML患者和因同时存在其他疾病而不适合进行强化诱导化疗的AML成人患者
Xospata（gilteritinib）	安斯泰来	2018年11月，在美国被批准用于治疗经检测证实存在FLT3突变的复发性或难治性（药物难治）AML成人患者
Vanflyta（quizartinib）	第一三共	2019年06月，在日本被批准用于治疗复发性/难治性FLT3-ITD急性髓性白血病成人患者
Onureg（阿扎胞苷300mg片剂）	BMS	2020年9月，在美国被批准用于病情首次缓解的AML成人患者的继续治疗

lDacogen是一种DNA低甲基化制剂。
lRydapt是一种多靶点酪氨酸酶抑制剂，对FLT-3、PDGFR等多个靶点均有抑制作用。除被批准治疗AML，该药还同时被批准用于治疗具有侵袭性系统性肥大细胞增多症（SM）、伴有血液肿瘤的SM（SM-AHN）和成人肥大细胞白血病。
lenasidenib（AG-221）为靶向IDH1/2的抑制剂，而ivosidenib是一款靶向针对IDH1突变癌症的口服抑制剂。
lMylotarg是一种实验性抗体药物偶联物（ADC），由细胞毒性制剂卡奇霉素（calicheamicin）和靶向CD33的一种单克隆抗体偶联而成，CD33是一种抗原蛋白，表达于超过90%的AML患者的成髓细胞的表面。2000年5月，Mylotarg在美国加速获批，后来由于在一项验证性试验中Mylotarg未能显示出临床疗效，且与化疗相比致命毒性发生率更高，辉瑞主动将Mylotarg撤出美国市场。2017年9月，Mylotarg在美国被批准用于治疗表达CD33抗原的新诊断AML成人患者，同时被批准用于治疗2岁及以上的CD33阳性AML患者，这些患者经历复发或对初始治疗没有响应。2020年6月，该药又被FDA批准用于年龄≥1个月、新诊断的CD33阳性AML患者。
lVyxeos是由柔红霉素和阿糖胞苷两款药物以44mg/100mg的比例组成的固定剂量复方药物。2021年3月，该药又被批注用于治疗年龄≥1岁、新诊断的、治疗相关性急性髓性白血病（t-AML）或伴骨髓增生异常相关改变的急性髓性白血病（AML-MRC）儿科患者。
lvenetoclax是一种口服的B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制剂，BCL-2在细胞凋亡（程序性细胞死亡）中发挥重要作用，可阻止一些细胞（包括淋巴细胞）的凋亡，并且在某些类型癌症中过度表达，与耐药性的形成相关。除被批准用于治疗AML，venetoclax还被FDA批准单药治疗存在17p删除突变且既往已接受至少一种疗法的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，以及联合Rituxan（美罗华）用于治疗存在或不存在17p删除突变且既往已接受至少一种疗法治疗的CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。
lDaurismo是一种口服Smoothened蛋白（SMO）抑制剂，通过抑制SMO受体从而抑制Hedgehog信号通路，该信号通路在胚胎发生过程中起着至关重要的作用。需要注意的是，该药标签中有一个黑框警告，提示胚胎-胎儿毒性。
lVanflyta的活性药物成分quizartinib属于第二代FLT3抑制剂，是一种口服小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，选择性靶向抑制FLT3，其治疗AML的新药申请曾惨遭FDA拒批。
lXospata是第二代FLT3抑制剂，针对FLT3跨膜区内部串联重复（ITD）和FLT3酪氨酸激酶结构域（TKD）这2种不同的突变具有抑制作用。FLT3-ITD突变影响约30%的AML患者，与恶化的无病生存和总体生存相关，FLT3-TKD突变影响约7%的AML患者，这些突变与治疗耐药性有关。该药是通过与日本寿制药株式会社的研究合作发现，安斯泰来拥有开发、制造、商业化的独家全球权利，最早于2018年10月在日本被批准用于FLT3突变阳性复发性或难治性AML成人患者。

多款AML在研疗法取得积极结果

除了上述药物，目前还有多款AML在研药物取得积极结果，如Aprea Therapeutics公司的eprenetapopt（APR-246）、吉利德的magrolimab、Immune-Onc Therapeutics公司的IO-202、复星医药的FN-1501、Syros Pharmaceuticals公司的SY-1425、TC BioPharm（TCB）公司的TCB002等。

lEprenetapopt（APR-246）是一种小分子药物，可选择性诱导TP53突变的癌细胞凋亡。研究表明，在TP53突变型MDS和AML患者中，eprenetapopt与阿扎胞苷联用具有协同作用。约10％-20％的新诊断骨髓增生异常综合征（MDS）或AML患者可检出TP53突变，TP53突变患者使用现有治疗方法的预后较差。2021年6月，Aprea Therapeutics公司宣布评估eprenetapopt（APR-246）联合venetoclax（维奈克拉）和阿扎胞苷（AZA）一线治疗TP53突变型AML患者的1/2期临床试验达到了预先指定的完全缓解率（CRR）主要终点。在可评价疗效的30例患者中，CRR为37%，CR+血液学不完全恢复的完全缓解（CRi）的综合缓解率（CR/CRi）为53%。
lmagrolimab是吉利德在2020年4月斥资约49亿美元收购Forty Seven获得的一款阻断CD47信号的单克隆抗体，旨在干扰巨噬细胞上SIRPα受体对CD47的识别，从而阻断癌细胞使用“别吃我”信号避免被巨噬细胞吞噬。2020年12月，吉利德在第62届美国血液学会（ASH）年会上公布了magrolimab一线治疗AML 1b期临床研究的最新结果。该研究在先前没有接受过治疗、不适合强化化疗的AML患者中开展，包括TP53突变AML患者。结果显示，magrolimab联合阿扎胞苷治疗取得了非常高的缓解率：在整个研究人群中，总缓解率（ORR）为63%（n=27/43），而在TP53突变患者中ORR为69%（n=20/29）。
lIO-202是一款原创新型LILRB4拮抗剂抗体，在血液癌症和实体瘤中具有广泛的免疫治疗潜力。LILRB4，也称为ILT3，是一种在单核细胞（包括抗原呈递细胞APCs）上发现的免疫抑制跨膜蛋白。LILRB4抑制APC激活，导致免疫耐受。临床前研究表明，IO-202通过激活T细胞杀伤作用将“不要杀死我”信号转换为“杀死我”信号，并通过抑制血液癌细胞的浸润将“别找我”信号转换为“找到我”信号。2020年10月，该药被FDA授予治疗AML的孤儿药资格。
lFN-1501是从中国药科大学转让、由复星医药后续自主研发的创新型小分子化学药物，主要用于白血病治疗。截至2019年11月28日，FN-1501在美国、澳大利亚、中国大陆开展的用于治疗白血病和实体瘤的I期临床试验正在继续推进中。2019年11月，该药被FDA授予治疗AML的孤儿药资格。
lSY-1425是一种首创、口服、选择性视黄酸受体α（RARα）激动剂，可促进驱动细胞分化的基因的表达。2019年10，Syros Pharmaceuticals公司公布了该药治疗AMLII期临床研究（NCT02807558）的更新临床数据。结果显示，在不适合标准强化化疗、基因组定义的新诊AML亚组患者中，SY-1425联合标准护理去甲基化药物阿扎胞苷（azacitidine）继续显示出高的完全缓解率（CR）、快速起效和良好的耐受性。
lTCB002是一种由已激活的和扩增的GDT细胞组成的异基因细胞疗法。GDT细胞是存在于所有人体内的淋巴细胞（白细胞）的一个子集，约占循环细胞的1-5%。对来自39种不同恶性肿瘤得1.8万份个体肿瘤的基因表达分析表明，GDT细胞是最有可能与积极预后结果相关的浸润免疫细胞。2019年4月，该药治疗AML的I期临床试验启动。

此外，SELLAS生命科学集团公司还开发出了一种靶向WT1蛋白的癌症疫苗癌症疫苗GPS。该疫苗由4条多肽链构成，抗原表位多达25个，能够激发自身免疫系统对WT1抗原强烈的免疫反应，与其他疗法相结合可以达到杀伤缓解期时体内残存的肿瘤细胞和加强免疫系统对肿瘤细胞的免疫监察作用，曾被美国FDA授予治疗多类癌症的快速通道资格。

2020年3月，SELLAS生命科学集团公司公布了GPS治疗处于第二次完全缓解（CR2）的急性髓性白血病（AML）患者的最终随访数据，结果显示：中位随访30.8个月，接受GPS治疗的AML-CR2患者的中位总生存期OS为21.0个月，接受最佳标准护理的AML-CR2患者的中位OS为5.4个月，组间差异具有统计学意义（p＜0.02）。