【nature子刊】BCKDK:一个有潜力的新激酶靶标,有望用于代谢和肿瘤性疾病

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Nature reviews drug discovery杂志最新一期发表文章,展示一个新激酶BCKDK的功能和抑制剂开发现状。支链酮酸脱氢酶激酶(BCKDK)与多种人类疾病有关。BCKDK除了调节支链氨基酸(BCAAs)的分解代谢外,还能增强与癌症恶性增殖相关的MEK/ERK信号传导。

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生物学功能


BCAAs(亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)是人体必需的氨基酸,在营养传感和细胞信号传导中起着重要作用。支链氨基酸(BCAA)分解代谢不足与胰岛素抵抗、枫糖尿病、先天性心脏病和心力衰竭有关。循环支链氨基酸及其分解产物支链α-酮酸(BCKAs)也是糖尿病发病的指标。α-酮酸脱氢酶复合物(BCKDH)是支链氨基酸分解和清除的限速步骤;而BCKDK磷酸化BCKDH的E1α亚基从而抑制其功能。

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选择性变构抑制剂BT2抑制BCKDK能够增强胰岛素抵抗、饮食诱导肥胖小鼠模型中BCKDH的活性。BT2治疗能够改善了糖耐量和胰岛素敏感性。
支链氨基酸分解代谢功能障碍是心脏病的标志。BT2治疗心功能不全的小鼠,能够维持心脏功能和结构,并改善了收缩力和心室力学。
大肠癌患者中BCKDK的高表达与预后不良相关。在结直肠癌细胞系和异种移植模型的实验中,BCKDK通过激活MEK/ERK途径促进肿瘤发生。


BCKDK抑制剂


BCKDK小分子抑制剂的研究主要集中在变构抑制剂的开发上。这些抑制剂与BCKDK结合,触发N-末端结构域螺旋内的运动,导致BCKDK与BCKDH的分离。
最常用的变构抑制剂是通过高通量筛选得到的BT2(上图),其IC50为3.2 μM,代谢稳定,T1⁄2≥240分钟。BT2和前药BT3都能增加了培养细胞、原代肝细胞和枫糖尿病小鼠模型中残留的BCKDH活性。

目前,有关BCKDK的研究仍然不多,但已经报道的BCKDK功能及其抑制剂,展现了其在代谢疾病及癌症中的潜在治疗作用。



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