信否？肿瘤组织基因检测阴性，血液却检出可吃靶向药的基因

最近“肿瘤治疗黑幕”让价格高昂的液体活检(通过血液检测肿瘤基因突变)备受关注。液体活检真的没什么用吗？其实也不一定，有时候，用肿瘤组织检测不到基因突变，用液体活检却能检测到，并且能指导靶向药物的使用，让患者获益。这是怎么回事呢？小编今天就给大家说说液体活检的利弊。

基因检测有哪些？

肿瘤领域里的基因检测，是通过测序技术来看看肿瘤细胞的基因组和正常细胞的基因组有哪些不一样，再针对这些不一样的基因突变使用靶向药物，精准地消灭突变的肿瘤细胞。目前一般通过肿瘤组织、血液或其他体液进行基因检测。

肿瘤组织穿刺活检

通常都是直接从肿瘤病灶采集样本进行检测。从逻辑上讲，进行穿刺活检，所提取到的肿瘤组织样本里有足量的癌细胞，使用比较全面的基因检测套餐进行检测，得到的结果相对比较准确。但也要考虑意外的情况：进行穿刺取样时，也有可能提取到的样本里癌细胞很少，这也会导致组织样本基因检测为阴性；另外，由于肿瘤细胞高度的异质性，只检测局部的一小块肿瘤组织，得不到整个肿瘤基因突变的全貌，很可能会漏掉重要的信息。

循环肿瘤基因检测/液体活检

由于肿瘤在生长的过程中不断发生凋亡，细胞裂解后释放基因碎片到血液循环系统，这给我们通过抽血进行基因检测提供了可能，这种方法也被称为循环肿瘤基因检测，或者液体活检。但其缺点也较为明显，这些肿瘤基因碎片在患者血液中的留存时间很短，而且碎片是动态且数量不定的，目前通过血液来进行肿瘤突变基因检测，多数情况下可信度不太高。

目前液体活检只有个别基因有规范或者指南，对于晚期肿瘤患者，穿刺活检很困难的，才会做血液检测做为参考。

图1.肺癌液体活检示意图

既然这些方法都存在弊端，那在实际的临床治疗中，我们应该选择什么样的方式进行基因检测呢？今天癌度给大家分享几个案例，看看能给我们什么样的启示。

案例一:液体活检指导用药,患者获益长达五年

一名66岁无吸烟史的女性，2014年10月出现呼吸困难和干咳症状，尽管血液检查的生化指标都正常，但是胸部X片显示肺部右下叶有肿块，直径达6.5厘米，右侧胸腔有积液。进一步的胸部CT扫描发现有肺门淋巴结肿大，左肾上腺有转移灶。

胸水的细胞学检查为肺腺癌，疾病病理分期为T3N1M1b，进行的基因检测证实存在EGFR基因的19外显子缺失突变。这名患者首次使用的靶向药物是吉非替尼，每次250毫克。经过近30个月的治疗，肿瘤病灶缩小，达到了临床部分缓解。

2017年3月，影像学检查观察到病情进展，但是临床症状没有恶化。胸部和腹部的CT扫描显示原发病灶变大，左肾上腺转移灶也开始发展。患者进行了第一次支气管镜检查，活检组织的病理检查结果仍为肺腺癌，但是组织样本的基因检测发现EGFR基因为阴性，最开始的19号外显子缺失突变也没找到。

图2.奥希替尼治疗3个月后的CT检查结果

出于谨慎，患者又进行了第二次支气管镜检查，对样本进行了EGFR和ALK基因突变以及PD-L1表达水平的检测，但却都是阴性。无奈之下，患者要求进行液体活检。结果出乎意外，居然发现了EGFR基因的T790M突变，患者可以使用奥希替尼进行治疗。

在治疗三个月后复查，胸部和腹部CT显示病灶缩小，达到了临床的部分缓解。整个治疗过程脑部表现正常，目前患者仍在接受奥希替尼治疗，总治疗持续时间已经达到了59个月，也就是近5年。

案例二:液体活检带来了新的治疗机会

患者是一名无吸烟史及合并症的68岁男子，2017年4月出现劳累性呼吸困难和咳嗽。胸部CT扫描显示右下叶有结节，同侧肺部也有其他结节，肺门淋巴结有肿大，且伴随有胸腔积液。胸腔积液的细胞学检查为恶性肺腺癌，病理分期为T3N3M1a。

胸腔积液的基因检测证实有EGFR基因的19外显子缺失突变，患者开始使用吉非替尼进行靶向治疗，六个月后，肺部病灶出现了部分缓解，胸腔积液减少。随访治疗的16个月，仅有轻度的转氨酶升高。

患者一线使用吉非替尼有效期16个月后，病情出现进展。支气管镜活检提取了肿瘤组织，经检测证实组织样本仍为肺腺癌，基因检测只发现了EGFR基因的19外显子缺失突变。由于患者病情持续加重，医生决定进行液体活检，结果发现了EGFR基因的T790M突变。

图3.奥希替尼治疗开始和治疗3个月后的影像学检查

患者经过了胸膜固定和胸腔积液引流后，开始使用奥希替尼进行靶向治疗。3个月之后的CT影像学检查显示肺部疾病有所缓解。患者初次确诊病情已有28个月，目前仍在继续接受奥希替尼治疗，整体情况良好，没有出现其它不良反应。

案例三:液体活检为她多争取了11个月的时间

2015年9月，一名75岁无吸烟史的女性因咳嗽和胸痛入院。尽管身体状况良好，但是胸部X片显示右上叶有6.5厘米的病灶，同时有多个双侧肺结节。腹部CT扫描未发现任何病理学异常。病理分期为T4N0M1a。

患者的基因检测结果为EGFR基因的L858R突变，同时还发现了T790M突变。可能当时还没有第三代靶向药物，尽管存在T790M突变，这名患者一线首次使用的靶向药物还是吉非替尼，而且有效期长达16个月。整个治疗期间病情稳定，无明显不良事件。

2017年4月，患者主诉呼吸困难和胸痛，CT影像学检查发现右侧胸腔积液。积液的细胞学检查为恶性肺腺癌。但是胸腔积液的细胞学基因检测结果没有发现EGFR突变。患者接着进行了支气管镜检查，穿刺取样的组织还是肺腺癌，另外检测出来了EGFR基因的L858R突变，并没有其他的突变出现。

不得已的情况下，患者抽血进行了液体活检。结果证实存在EGFR基因的L858R突变以及T790M突变。

图4.案例3病人在确诊和治疗过程的影像学检查

患者开始使用奥希替尼进行二线治疗，整个治疗过程未出现不良事件。治疗4个月之后的影像学检查证实为部分缓解。不幸的是，又经过7个月的治疗后，患者出现了较为严重的症状。从最初使用奥希替尼到病情进展总共为11个月，总生存期为32个月。

液体活检要注意什么？

总结文中的三个案例，液体活检似乎是最后无可奈何的选择，但是却给患者带来了新的靶向治疗机会和获益。如果只是以组织穿刺活检的结果做为最后参考，患者可以选择的治疗方式很有限，只能进行化疗，或者使用抗血管生成的靶向药物等等。从现在的数据来看，肯定是继续进行靶向治疗获益更好。

肿瘤组织穿刺活检的方式因其结果更为准确，在临床治疗中运用较为广泛，被称为基因检测的金标准，但也并不能完全依赖组织活检的结果。

必要的时候可以进行液体活检，患者可能会获得额外的治疗机会。另外，液体活检还有一个好处是非常方便，患者在家抽血送检到第三方实验室就行。

癌度也提醒大家：如果是要通过液体活检寻找耐药基因突变，不用检测太多的基因数量，这样花费太高，也没有必要。

比如，如果只是要检测和分析EGFR或ALK的耐药基因突变，癌度APP有一项 “Oseq-无创肺癌ctDNA靶向用药基因检测-12基因”费用为6800元。但是如果选择其他的检测628个基因的检测产品，费用就高达16800元。而对于寻找耐药基因突变的情况，第一种检测产品完全足够了。我们争取花最少的钱，能够得到最好的效果。

肿瘤治疗，道阻且长。希望每个人不懈的努力能够带来更多的希望。

参考文献：Daliborka Bursac，et al., Personalized Approach to Tissue and Liquid Biopsy after Failure of First-Line EGFR-TKIs: Is There an Issue When Tissue Is Not the Issue? A Case Series, Case Rep Oncol 2021;14:716–724