用真实处方挖掘PD-1/L1组合疗法“持续火爆”的秘密！

本文数据均来自于RAS（医院处方分析系统）。

5月7日，阿斯利康公布了其PD-L1抗体“度伐利尤单抗”与“曲美木单抗”（一种靶向CTLA-4的单抗）联合化疗的III期临床成果。与单纯化疗相比，这种组合疗法为IV期转移性非小细胞肺癌患者的总生存期（OS）带来了统计显著且有临床意义的改善，无进展生存期（PFS）的提升也具有统计学意义[1]。此消息的公布，大大鼓舞了众多开发PD-1/PD-L1产品的竞争者们。

早在去年11月，NatureReviews Drug Discovery上发表的一篇论文就已发现，约80%的PD-1/PD-L1药物临床试验都与组合疗法有关，且这一比例仍在不断上升[2]，说明组合疗法已成为PD-1/PD-L1临床研究的绝对主流。那PD-1/PD-L1产品该如何选择“好队友”进行组合疗法研究？今天我们就运用RAS数据（医院处方分析系统），来看看真实的处方中，PD-1/PD-L1一般会和什么抗癌药联用。

帕博利珠单抗组合疗法“夺冠”

首先，我们从总体上分析了各PD-1/PD-L1单抗与抗癌药联用处方占比的分布（图1），以及联用药物的靶点分布（图2）。可以看出，PD-1单抗的联用处方数普遍多于PD-L1单抗，且帕博利珠单抗和信迪利单抗与抗癌药的联用处方数占到了所有PD-1/PD-L1单抗的76%（图1）。

用真实处方挖掘PD-1/L1组合疗法“持续火爆”的秘密！

图1 各PD-1/PD-L1单抗与抗癌药联用处方数占比分布（%）

在这些与PD-1/PD-L1单抗联用的抗癌药中，约21%（8/38）是靶向药物，涉及到5个靶点（图2）。其中，VEGFR、EGFR和HER2是主要联用靶点，这一发现与Nature文章[2]中提到的临床试验主要联用靶点基本一致（图3）。

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图2 处方中与PD-1/PD-L1单抗联用的抗癌药靶点分布

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图3 Nature文章中统计的PD-1/PD-L1单抗组合疗法中的靶点分布

PD-1/PD-L1联用“三巨头”

接下来，我们逐个分析了PD-1/PD-L1单抗的抗癌药联用情况，找到了与每个单抗联用较多的抗癌药，以及较常使用的联用方案（图4-10，表1-7。度伐利尤单抗由于联用处方数据不足，统计学意义欠佳，故未纳入统计）。如下是一些亮点结论：

化疗药物中，吉西他滨与紫杉醇无疑是PD-1/PD-L1组合疗法中的“香饽饽”，入围了5个PD-1/PD-L1单抗的联用处方占比Top5。铂类药物（卡铂、奥沙利铂、顺铂）和培美曲塞表现也很不错，均入围了2个以上PD-1/PD-L1单抗的联用处方占比Top5；
靶向药物中，贝伐珠单抗与PD-1/PD-L1单抗的联用最为常见，与3个PD-1/PD-L1单抗进行了联用，且都入围了这3个单抗联用处方占比的Top5。利妥昔单抗、安罗替尼和阿帕替尼也是较为普遍的选择，它们均与2个PD-1/PD-L1单抗进行了联用；
联用抗癌药数量最多的单抗是信迪利单抗（与33个抗癌药联用）；
联用抗癌药数量最少的单抗是特瑞普利单抗（与3个抗癌药）；
与靶向抗癌药联用最多的单抗是信迪利单抗（与7个靶向抗癌药联用）；
未发现与靶向抗癌药联用的单抗有特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗和阿替利珠单抗；
三个抗癌药一起使用的“三联疗法”在组合疗法中最为常见，是5个PD-1/PD-L1单抗的“冠军”组合疗法方式。各PD-1/PD-L1单抗最常用的组合疗法如下：

（1）纳武利尤单抗：纳武利尤单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞“三联疗法”；

（2）帕博利珠单抗：帕博利珠单抗+卡铂+紫杉醇“三联疗法”；

（3）信迪利单抗：信迪利单抗+顺铂和信迪利单抗+吉西他滨的“二联疗法”、信迪利单抗+顺铂+紫杉醇的“三联疗法”、以及信迪利单抗+长春地辛+多柔比星+达卡巴嗪的“四联疗法”；

（4）卡瑞利珠单抗：卡瑞利珠单抗+卡铂+培美曲塞“三联疗法”；

（5）替雷利珠单抗：替雷利珠单抗+长春瑞滨+吉西他滨+异环磷酰胺“三联疗法”；

（6）阿替利珠单抗：阿替利珠单抗+卡铂+依托泊苷“三联疗法”

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图4 纳武利尤单抗与各抗癌药联用的处方数占比（%）

表1 纳武利尤单抗Top5联用方案

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图5 帕博利珠单抗与各抗癌药联用的处方数占比（%）

表2 帕博利珠单抗Top5联用方案

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图6 特瑞普利单抗与各抗癌药联用的处方数占比（%）

表3 特瑞普利单抗联用方案

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图7 信迪利单抗与各抗癌药联用的处方数占比（%）

表4 信迪利单抗Top7联用方案

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图8 卡瑞利珠单抗与各抗癌药联用的处方数占比（%）

表5 卡瑞利珠单抗联用方案

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图9 替雷利珠单抗与各抗癌药联用的处方数占比（%）

表6 替雷利珠单抗联用方案

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图10 阿替利珠单抗与各抗癌药联用的处方数占比（%）

表7 阿替利珠单抗联用方案

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总结而言，组合疗法已经成为PD-1/PD-L1临床研究的主流，真实处方中也有较多应用。然而，联合治疗将大幅增加患者治疗成本，疗效增加与成本增加之间该如何抉择，期待未来会有更多药物经济学相关的研究。

参考资料:

[1]https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2021/imfinzi-and-tremelimumab-showed-survival-in-poseidon.html

[2]Upadhaya et al., (2020). Combinations take centre stage in PD1/PDL1inhibitor clinical trials. Nature Reviews Drug Discovery, doi:https://doi.org/10.1038/d41573-020-00204-y