Nature Cancer:乳腺癌脑转移依赖于脂肪酸合成

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撰文|xiao xia

编辑 |王聪

实体肿瘤转移与癌症的高死亡率密切相关,至今仍然是一项艰巨的挑战,其中的脑转移与不良预后尤为相关。人类表皮生长因子受体2(HER2)靶向治疗的进展改善了HER2+乳腺癌患者的病情,然而,这种疾病向脑转移后就非常难控制,因为血脑屏障(BBB)/血脑肿瘤屏障(BTB)使药物向脑转移瘤的输送复杂化。但越来越多的证据表明,脑肿瘤微环境也是脑转移瘤难治疗的一个重要原因。

2021年4月1日,美国麻省总医院、麻省理工学院的研究团队在 Nature Cancer 期刊发表了题为:Fatty acid synthesis is required for breast cancer brain metastasis的研究论文。

该研究发现,当乳腺癌细胞扩散到大脑时,这些癌细胞必须要促进脂肪酸的合成,才能在新环境中生存,研究团队进一步发现脂肪酸合酶(FASN)是抑制乳腺癌脑转移的潜在靶标。

Nature Cancer:乳腺癌脑转移依赖于脂肪酸合成

在这项研究中,研究团队探究了原发性和转移性肿瘤的不同代谢依赖性,以确定脑微环境如何影响乳腺肿瘤的生长和代谢。通过人类BT474乳腺癌原位移植小鼠模型来模拟人类HER2+ 乳腺癌脑转移的临床特征,对植入小鼠乳腺脂肪垫和大脑中的乳腺癌肿瘤进行了代谢物分析、基因表达分析和体内13C-葡萄糖示踪,发现相对于在乳腺脂肪垫中生长的肿瘤,在脑中生长的乳腺癌显示出脂肪酸合成的上调。

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在脱脂培养基中培养的乳腺癌细胞显示葡萄糖脂肪酸合成增强,可能反映了对脂质缺乏的预期转录反应。与标准培养条件相比,乳腺癌细胞在脂质耗尽条件下的13C标记棕榈酸酯同位素分布也发生了变化,表明当这些细胞缺乏外源性脂质时,葡萄糖对乙酰辅酶a的贡献增加。

为了研究脑组织微环境中脂质可用性的降低是否可以解释乳腺肿瘤组织13C标记的变化,研究团队量化了小鼠脑脊液(CSF)和血浆中复合脂质的相对丰度,发现与血浆相比,脑脊液中测定的脂质种类水平要低得多,这与人类已知的临床实验室值一致,表明与原发部位相比,大脑微环境中对脂质的获取减少可以解释在大脑乳腺肿瘤中观察到的脂肪酸合成增加。

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为了测试不同环境和组织对脂肪酸合成的需求,研究团队利用CRISPR-Cas9基因编辑来敲除乳腺癌细胞中的脂肪酸合酶(FASN),进一步证实了脂肪酸合酶(FASN)表达的减少降低了脂肪酸合成和棕榈酸酯水平。

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综上所述,这些数据证实脂肪酸合酶(FASN)的表达对于脂质合成和维持棕榈酸酯水平是必要的,特别是在没有外源性脂质的环境中。了解环境营养水平和哪些营养素限制这些环境中不同癌症生长的特征,可以指导针对不同组织部位的癌症代谢依赖性的治疗。脂肪酸合酶(FASN)的遗传和药理学效应能抑制脑中的乳腺癌生长,表明脂肪酸合成是大脑乳腺肿瘤生长所必需的,支持脂肪酸合酶(FASN)作为乳腺癌脑转移的潜在治疗靶标。

论文链接:

https://www.nature.com/articles/s43018-021-00183-y

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